1.前言

发现某种治愈肌萎缩侧索硬化的方法是所有肌萎缩侧索硬化研究的目标。最近数十年在药物开发的各个阶段中均有显着的进展。基础实验室研究已经阐明了某些导致运动神经元死亡的级联反应中的步骤并椐此鉴定了试验性治疗的分子靶点。转基因动物研究已经建立了一些肌萎缩侧索硬化的模型，促进候选药物的临床前期测试。最后，临床研究已经优化了结果评估和临床药物试验设计方案。这些使得临床药物试验评估肌萎缩侧索硬化新治疗的疗效证据充分。尽管临床前期和临床期药物开发各个领域都有显着的进展，谷氨酸拮抗剂力如太（利鲁唑）目前仍然是唯一经过美国食品药物管理局核准治疗肌萎缩侧索硬化的药物。
力如太（利鲁唑）核准过程的概况和对肌萎缩侧索硬化照料方面的影响。随后讨论最近进行的肌萎缩侧索硬化的随机对照临床药物试验。随着力如太（利鲁唑）的成功又进行的一系列的失败的临床药物试验提出一个基本的疑问:肌萎缩侧索硬化已测试的药物确实没有益处，还是所设计的临床药物试验评估未能证明他们的益处?这一章将会讨论最近进行的肌萎缩侧索硬化临床药物试验的局限性和成就。用前车之鉴引出话题总是容易的。本章的意图并非针对特定的肌萎缩侧索硬化临床药物试验，更倾向建设性地讨论从累积经验中可学习到的教训。
大部分临床药物试验的原理均以已建立的解释肌萎缩侧索硬化的致病原理的假说为基础。这些研究假说包括氧化应激，线粒体功能障碍，谷氨酸兴奋毒性，神经营养因子神经元援救，加速的细胞凋亡，病毒或激素因素，炎症和小胶质增殖。
2.力如太（利鲁唑）
2.1背景
兴奋性神经传导的增加可能启动或者加速肌萎缩侧索硬化的细胞死亡而且在肌萎缩侧索硬化致病机理中起重要作用。谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，与肌萎缩侧索硬化的神经毒性有关，力如太（利鲁唑）是苯并噻唑(benzothiazole)的衍生物，可减轻谷氨酸能(glutamatergic)神经毒性。基于它的神经保护特性，力如太（利鲁唑）作为肌萎缩侧索硬化的可能治疗手段进行了评估。在肌萎缩侧索硬化转基因鼠模型测试之前，力如太（利鲁唑）的人类临床药物试验就已开始，但是它的有效性随后在动物研究中确认。在肌萎缩侧索硬化的转基因鼠模型中，力如太（利鲁唑）可延长存活时间，但是不延迟疾病发作。在"wobbler"鼠，高剂量力如太（利鲁唑）可减慢神经肌肉损害的进展。
2.2.力如太（利鲁唑）的随机对照临床药物试验
第一个随机双盲安慰剂对照临床药物试验包含了155个患者，根据疾病开始的部位(肢体对或球部)进一步分层。在12月治疗期结束时， 与安慰剂组58%存活相比，74%每日100个毫克力如太（利鲁唑）治疗的患者仍然存活，从统计学上这表示存活益处有显著差异。从球部开始发病的患者比肢体开始发病患者治疗组之间的存活差异要大。在安慰剂对照观察期(平均随访573天)结束的时候，存活益处小，但是整个研究人群和球部起病患者持续有差异，但肢体起病患者则无差异。力如太（利鲁唑）治疗组肌肉力量恶化的速率显著缓慢。其他的功能评估包括生活质量评估在治疗组之间无差异。力如太（利鲁唑）的不良反应包括无力，痉挛状态和转氨酶轻度上升。
随后在959个肌萎缩侧索硬化患者进行了三期临床药物试验。这一临床药物试验测试了三个剂量组：每日50mg，100毫克和200毫克，以不依赖气管切开存活作为主要结局。平均随访18个月时间之后，相对50%安慰剂组存活，每日接受100毫克力如太（利鲁唑）治疗者有57%活着。100毫克剂量有最有利的疗效和安全资料。次要结局评估包括肌肉力量减弱比率无差异。常见的不良事件包括的疲乏，头晕，胃肠道障碍和肝酶增加。
第三个随机对照的力如太（利鲁唑）临床药物试验包括168个不符合大型力如太（利鲁唑）临床药物验证试验入组标准的患者。年老患者或已经到疾病晚期的患者随机化给予每日100毫克力如太（利鲁唑）或安慰剂治疗持续18个月。这一试验的安全性资料与早先的临床药物试验观察类似。该研究患者数量不够，未达到充分的力度，而且未观察到治疗组之间存活有差异。
在日本的第四个包括195个患者力如太（利鲁唑）的随机、对照临床药物试验是否定的。主要结局是对疾病进展的各种要素组成的评估。
以证据为基础和系统的柯克蓝报告综述了力如太（利鲁唑）随机化临床药物试验的荟萃分析，以未做气管切开存活为主要结局(876个力如太（利鲁唑）治疗和406个安慰剂治疗患者)。和最初二个随机临床药物试验相似，每日100毫克力如太（利鲁唑）有显著存活益处。在分析中如果包括第三个临床药物试验的晚期或老年患者时这种益处差异减小。基于他们的荟萃分析，作者得出结论，每日100毫克力如太（利鲁唑）是安全的。
2.3.非对照研究中的力如太（利鲁唑）
力如太（利鲁唑）的长期安全性在二个力如太（利鲁唑）开放、多中心扩展对照临床药物试验得到确认。参加这个临床药物试验的516个患者以每日100毫克力如太（利鲁唑）治疗，平均随访28.7个月，最长随访81个月。
根据力如太（利鲁唑）临床药物对照试验的阳性结果，随后进行了一个大型，非对照，多中心，多国临床药物试验评估力如太（利鲁唑）在更大人群中的安全性。大约8000个患者，超过世界上肌萎缩侧索硬化群体估计总数的10%，每日服用力如太（利鲁唑）100毫克，平均治疗大约持续200天。安全性结果和力如太（利鲁唑）对照治疗临床药物试验一致。
力如太（利鲁唑）血清水平可能与不良事件和治疗益处有关。在一项169个患者的肌萎缩侧索硬化研究中，力如太（利鲁唑）血清浓度高的患者肌束颤动和肌肉僵硬较少，但腹泻较多。目前来自随机的临床药物试验的证据调整治疗每日100毫克。需要进一步的研究确定以在血清水平低的患者中增加力如太（利鲁唑）剂量后的益处。

2.4疗效
根据柯克蓝报告荟萃分析了对照临床药物试验，力如太（利鲁唑）在每日100毫克增加9%存活1年的概率。对肌力无积极效果， 但对诺里斯（Norris）肢部和球根评估的功能有小的益处。对生活质量上的疗效无报告，但是来自Lacomblez研究的一个未揭盲数据的事后分析提示以力如太（利鲁唑）治疗组患者与安慰剂治疗组相比，保持在受疾病影响少的健康状态时间较长。柯克蓝报告的作者得出结论，根据二个力如太（利鲁唑）临床药物试验，在实验情况(可能的或明确的肌萎缩侧索硬化，症状持续时间少于五年，强制性肺活量大于60%预测值和年龄少于75岁)之下肌萎缩侧索硬化患者每日服100毫克力如太（利鲁唑）可能延长生命。

2.5. 安全
力如太（利鲁唑）整体耐受性好。在对照临床药物试验中观察到的最常见不良事件是恶心(15%)和乏力(18%)。少见的不良事件包含了头晕和胃肠事件。开放性研究发现相同不良事件频率更低，没有发现别的、料想不到的不良事件。
患有肝疾病的患者要小心。在10-15%的力如太（利鲁唑）治疗患者，血清转氨酶增加到超过正常上限的三倍，而其他患者血清转氨酶增加较少。在患有活动性肝脏疾病和那些治疗开始时血清转氨酶增加的肌萎缩侧索硬化患者力如太（利鲁唑）可能禁忌。推荐在治疗期间检测血清转氨酶(在最初三个月治疗期间每个月查一次，在第一年的剩余时间每三个月查一次，之后定期查)。然而，在临床上许多肌萎缩侧索硬化专家很少见到具有临床意义的血清转氨酶异常。
2.6在肌萎缩侧索硬化照料方面的冲击
临床药物试验验证的存活益处使力如太（利鲁唑）得到食品药物管理局核准。欧洲和美国的一些指南推荐使用力如太（利鲁唑）治疗肌萎缩侧索硬化。其中包括美国神经病学学院根据I级证据的制定的临床参考，推荐力如太（利鲁唑）治疗用于明确的和可能的肌萎缩侧索硬化患者，症状持续时间少于5年，和FVC预测值>60%和没有气管切开。基于专家的意见，临床参考推荐力如太（利鲁唑）治疗用于可疑的肌萎缩侧索硬化患者或者可能的肌萎缩侧索硬化，症状持续时间超过5年，FVC预测值<60%，和为预防误吸做气管切开但不依赖呼吸机的患者。力如太（利鲁唑）对气管切开后需要通气、合并其他不能医治的疾病和在肌萎缩侧索硬化之外的患有前角细胞疾病的患者的益处不确定。
在英国，临床最佳国立研究所(NICE)是代表国家健康服务系统在治疗和照料上应用可获得的最好证据做出推荐的机构。其制定指南推荐使用力如太（利鲁唑）作为肌萎缩侧索硬化患者重要的和有价值的治疗。
然而1996年(在食品药物管理局核准后)在一个来自10个美国医疗中心的559个患者调查中90%知道力如太（利鲁唑），但只有43%肌萎缩侧索硬化患者服用。患者所认定的影响他们决定开始使用力如太（利鲁唑）的因素包括：药物的益处(45%)，费用(31%)，肌萎缩侧索硬化医师(23%)的意见，副作用的风险(14%)和家庭及朋友(10%)的意见。63%患者服用力如太（利鲁唑）每月支付少于$25，12%每月支付超过$600。34%因为缺乏益处，费用或不良事件停药。服用力如太（利鲁唑）的概率在各中心之间显著不同，各中心服用力如太（利鲁唑）的患者百分比从18%到75%。显著影响服用力如太（利鲁唑）概率的独立危险因子包括肌萎缩侧索硬化医师是否鼓励(OR 6.8)或者劝阻(OR 0.1)是决定患者是否开始力如太（利鲁唑）治疗的重要因素。例如在爱尔兰，健康保健制度提供公平渠道处方药物治疗，99%由肌萎缩侧索硬化专家照料的患者和61%由普通神经病学家照料的患者用力如太（利鲁唑）治疗。相反，北美的肌萎缩侧索硬化患者服用力如太（利鲁唑）维持在低水平。根据来自ALSCARE数据库的数据，在1997年为35%，2002年为59%。美国的肌萎缩侧索硬化患者是不幸的，他们正在面对这一最困难的决定，是否支付对他们的疾病显示有效的药物治疗。决定中第二个因素似乎是医师选择受到由患者得到力如太（利鲁唑）途径的限制。强烈推荐无法负担力如太（利鲁唑）的患者，显然会使肌萎缩侧索硬化患者及家人苦恼。因此，
医师反对选择力如太（利鲁唑）或许反映对于一个略微有效的药物治疗的同情并非怀疑。
大多数的有条件使用力如太（利鲁唑）的患者选择了治疗，表明医师和患者均接受了治疗肌萎缩侧索硬化的第一个药物。拥有一种有效的治疗已经改变了讨论肌萎缩侧索硬化诊断时的态度和神经科实践。第一个阳性的临床药物试验已经刺激了积极开发第二个有效药物的热情。
3.最近的肌萎缩侧索硬化临床药物试验
下列的目录罗列了从1990年以后完成的肌萎缩侧索硬化随机对照临床药物试验(RCTs)的主要特征。目录不完全，省略了许多较小的临床药物试验和以往的试验。比较广泛肌萎缩侧索硬化临床药物试验的项目表其他地方可得到。
3.1. 针对氧化应激
一些研究结果提示氧化应激和肌萎缩侧索硬化中神经元的死亡有关。已经有一些具有抗氧化剂特性的临床药物在肌萎缩侧索硬化的治疗中进行了研究，包括维生素E(a-tocopherol)，辅酶Q10，N-乙酰半胱氨酸和司来吉兰（selegiline）(见表1和2)。许多肌萎缩侧索硬化患者正在服用抗氧化剂希望减慢疾病进展。他们使用的理由无法抗拒，但是没有显著的证据支持这些抗氧化剂的益处。
在110个肌萎缩侧索硬化患者中进行的一项随机、安慰剂对照的双盲研究每日给予50毫克/公斤乙酰半胱氨酸皮下注射，发现在12个月时无气管切开的存活没有不同。
在包括133个肌萎缩侧索硬化患者的随机对照临床药物试验中给予5毫克、每日两次司来吉兰（Selegiline）六个月发现无效。主要终点是Appel肌萎缩侧索硬化评分。
二个肌萎缩侧索硬化临床随机、对照临床药物试验已经否定了维生素E。第一临床药物试验是在268个患者中进行的随机，安慰剂对照、双盲研究，除了力如太（利鲁唑）之外，维生素E每日两次500毫克。主要终点是使用改良诺里斯（Norris）肢体评分评定的每个患者的功能状态在12月随访期间的变化。第二个临床药物试验在160个患者中进行了随机对照临床药物试验，除了服用力如太（利鲁唑）18个月外，每日5000毫克维生素E。观察在终点无气管切开的存活，两者的临床药物试验显示维生素E耐受性好，但是没有证明在肌萎缩侧索硬化的病程方面有显著效果。
Selegiline和乙酰半胱氨酸在单一治疗进行了评估，而维生素E在力如太（利鲁唑）作为照料标准联合进行了研究。即使力如太（利鲁唑）只是微弱有效，针对力如太（利鲁唑）的评估新治疗的临床药物试验数目逐渐增加，但无法测试二个治疗之间的交互作用。有些临床药物试验没有足够的效力检测微弱的疗效。
正在进行临床早期评估的其他抗氧化剂策略包括edaravone和卟啉锰(AEOL 10150)。AEOL10150并不一定非在症状发生前治疗，即使在症状出现时开始治疗也可以延长肌萎缩侧索硬化转基因大鼠模型的存活，所以是有前途的。辅酶Q10，一个抗氧化剂和线粒体的共因子，在前期研究中耐受性很好，现在在II期评价中。在一个包括185个肌萎缩侧索硬化患者的随机对照的临床药物试验研究中使用高剂量的辅酶Q10，采用全新的二阶段设计，一个剂量选择过程接着一个早期疗效测试，决定它是否合适过渡到III期临床药物试验(表2)。
3.2.抗谷氨酸策略
一系列证据提示谷氨酸，一种兴奋性神经递质，可能在肌萎缩侧索硬化中成为运动神经元死亡的因素。三个支链氨基酸能使谷氨酸激活谷氨酸脱氢酶。根据他们会减少谷氨酸水平的原理，以此为基础评估治疗肌萎缩侧索硬化的作用。

在欧洲和美国的一些随机临床药物试验未能证明支链氨基酸有任何的显著益处。
在152个肌萎缩侧索硬化患者的随机对照II期研究中，和安慰剂相比，每日服用2400毫克加巴喷丁后发现上臂力量减退有缓慢的趋势。后来在204个肌萎缩侧索硬化患者中的III期临床药物试验中未能证明每日3600毫克加巴喷丁和安慰剂之间有显著差异(表1).主要终点指标是上臂综合指数的下降，针对肌萎缩侧索硬化参照人群标化的平均来自八个上臂肌肉的最大随意等容积力量，这一指标在II期临床药物试验中未证明具有显著的治疗益处，但它与漏访率高和患者的退出率高于20%有关，提示测试可能对许多肌萎缩侧索硬化患者太烦琐。不能够排除在II期和III期临床药物试验中用的剂量不同可能已经造成临床药物试验的结果偏差。精心设计而且完成良好的加巴喷丁临床药物试验显著加强了临床药物试验机构内的各部分和研究单位。数据已经提供其他研究人员规划目前的肌萎缩侧索硬化临床药物试验(如minocycline，辅酶Q10)。
拉莫三嗪分别在30和67个ALS患者的二个随机临床药物试验中没有找到对肌萎缩侧索硬化有功能益处的证据。用于治疗癫痫的第三个治疗药物topiramate，在肌萎缩侧索硬化临床药物试验失败。患者随机化接受topirame或安慰剂治疗12个月。对主要终点指标上肢肌力的下降无益处。然而安慰剂数据证实了定量的肌力测定可作为存活的预测指标。因为基线得分和在开始三个月后肌力的下降两者均预测存活的指标。服topiramate的患者出现较多肌肉和肺的损害。因为接受topiramate的肌萎缩侧索硬化患者有较多的深静脉血栓形成，肺栓塞和肾结石，开放期临床药物试验停止。这些经验提示了独立的数据安全监测委员会的重要性。许多肌萎缩侧索硬化研究者和数据安全监测委员会成员目前都不愿意支持临床药物试验在数据分析之前开展开放性的扩展治疗。总之，抗谷氨酸策略是肌萎缩侧索硬化研究的一个重要焦点，尤其在力如太（利鲁唑）治疗临床药物试验成功后。
3.3.针对线粒体功能和能量代谢
线粒体损害被认为在肌萎缩侧索硬化致病机理中起重要作用 (见第17章)。肌酸是处于能量代谢中心的一个天然化合物，在肌萎缩侧索硬化鼠模型结果喜人。然而，二个随机对照临床药物试验是阴性的。一项设计良好在175个肌萎缩侧索硬化患者进行的10毫克肌酸研究在16个月时显示无存活益处。小组继续性设计能成功及早的检出无效。研究者继续由电话随访患者，以防他们不能到试验机构完成随访记录，所以所有175个参加者的真实存活状态包含在最后的分析中。第二项研究评估了每日5毫克肌酸对上臂肌力减退的效果，发现服用肌酸组和安慰剂组之间在6个月随访期没有不同。阳性的动物研究结果和阴性的临床药物试验结果之间的这种差异引起了对肌萎缩侧索硬化中动物研究的预测性价值的怀疑。第三项研究在156个肌萎缩侧索硬化患者以10毫克肌酸治疗5天后接着每日5毫克肌酸或安慰剂随访总共9个月正在美国进行。