【关键词】  三叉神经痛 病因 研究进展

     三叉神经痛 （trigeminal neuralgia，TN） 是以面部三叉神经分布区域内发作性剧痛为特征的一组常见的临床综合征，其发病机制尚不十分明确。发病率约 5/10万，好发于中老年人。Tolle等[1]报道，平均发病年龄 （62.7 ± 15.8） 岁。其发病率、患病率随年龄的增长而增加，女性的患病率约为男性的两倍。

    1    病因及机制

    TN根据病因分为原发性和继发性两类。继发性TN由局部病变所致。原发性TN的病因，目前大多数学者认同建立在Gardner短路学说基础上的微血管压迫 （microvascular compression，MVC） 学说。第Ⅴ脑神经在入脑干前0.5~1.0 cm范围内受到搏动性血管压迫，该区域是神经中枢和周围髓鞘的交换区，对搏动性和踦跨过性血管压迫特别敏感，造成感觉根星形胶质细胞和少突胶质细胞受损，发生脱髓鞘改变，轴突外露，裸露的脱髓鞘轴突并置在一起会发生“短路”，以致轻微的外界刺激即可通过“短路”传入中枢，引起疼痛，将压迫神经的微血管从入、出根区移开，疼痛就会消失。而该区以外的外周神经轴突因有雪旺细胞包裹而不可能产生疼痛。Rasche等[2]使用高分辨1.5T磁共振行0.9 mm薄层冠状扫描三叉神经根入脑干处至Meckel腔间的图象，计算脑桥中脑池的容积，发现单侧TN病人脑桥中脑池的容积有显著差别，较小的脑池与神经血管压迫有关。Erbay等[3]用MR图像回顾性研究单侧TN病人三叉神经大小，在三叉神经根部入脑桥前5 mm范围内，用冠状扫描观察其直径和交叉截面的面积，结果显示：有症状侧的三叉神经平均直径显著小于无症状侧 （P ＜0.001），症状侧的交叉截面面积显著小于无症状侧 （P ＜0.001），TN病人病侧三叉神经萎缩。采用一些特殊的MR扫描如薄层磁共振断层血管成像 （magnetic resonance tomographic angiography，MRTA）、3D-ciss等检查，常可发现责任血管和三叉神经的位置关系。王义宝等[4]报道，采用多平面成像技术，行横断位、左、右斜矢状位和冠状位扫描，有利于发现一些常规扫描不易发现的责任血管。3D-TOF-SPGR对神经、血管接触具有较高的敏感性，可详细显示局部神经、血管的解剖关系。韩宏彦等[5]报道在91例原发性TN病人术中，发现三叉神经根入脑干区 （root entry zone，REZ） 有明显血管压迫89例 （97.8%），其中压迫血管69.7%来源于小脑上动脉，小脑前下动脉25.8%，静脉压迫4.5%。张庆华等[6]在15例国人成人头颅湿标本上研究桥小脑角区血管神经复合体，发现小脑上动脉、小脑前下动脉及岩静脉对三叉神经压迫比率分别为46.88%、13.33%、13.33%。这些发现支持原发性TN的MVC理论。

    但Lang等[7]报道TN病人症状侧和无症状侧血管神经接触的频率无显著差异，从而指出持续性原发性面部疼痛不能简单归因于血管神经根接触。胡世辉等[8]研究认为降钙素基因相关肽 （calcitonin gene—related peptide，CGRP） 与TN发病关系密切。TN的痛支神经过度合成和释放CGRP，可能使局部CGRP浓度升高，导致痛域下降，促进P物质向中枢释放，传递痛觉，导致阵发性剧烈疼痛发作，并增强P物质在外周神经源性炎症作用，而长期的神经源性炎症使中枢释放单胺类神经递质的功能发生障碍，痛域降低，致使颌面部轻微的触觉刺激即能产生伤害性刺激信息。也有学者认为脑神经痛是脑干的某些功能亢进所致。另外，少数病例推测具有先天遗传性，精神因素也是发作的影响因素之一。

    2    治疗

    2.1    药物治疗 ①卡马西平：卡马西平是一种钠离子通道阻断剂，抑制了神经冲动兴奋性，达到缓解疼痛的目的。但由于药物副作用及长期服用需不断增加剂量，当血药浓度达到中毒剂量时，可出现运动失调、嗜睡和视力障碍等，尤其可致骨髓功能异常。也有学者报道服用卡马西平后出现大疱性表皮松解型药疹的病例，此型药疹病情危重，抢救不及时，会有生命危险。②苯妥英钠：是治疗TN的常用药物之一，疗效仅次于卡马西平，作用机制及副作用与卡马西平相似。③丙戊酸钠：作用机制是抑制γ-氨基丁酸 （GABA） 转氨酶和谷氨酸脱羧酶，使脑内的GABA浓度增高，增强GABA突触后抑制效应，稳定细胞膜，降低神经元的异常电活动。丙戊酸钠配合药物 （利多卡因、地塞米松、维生素B1、维生素B12） 局部注射治疗TN也是一种有效的治疗方法。但丙戊酸钠也可致骨髓造血及肝肾功能异常等。Kanai等[9]指出动脉压迫三叉神经根部可致TN，5-HT1A、1B、1D受体激动剂能抑制血管扩张和受刺激的三叉神经根附近的炎症。舒马曲坦是其激动剂，实验表明其有显著缓解疼痛的效果，副作用是疲劳、恶心和胸部不适等，停药后即消退。研究还发现，不同给药途径对TN有不同的疗效。舒马曲坦经皮注射比口服能产生更及时和更持久的止痛效果。

    2.2    手术治疗

    2.2.1    射频热凝术： 1965年Sweet报道传导痛觉的无髓鞘细纤维 （σ纤维和c纤维） 在70～75 ℃时发生变性，而传导触觉的有髓鞘粗纤维 （α纤维和β纤维） 可耐受更高温度。当射频电流通过有一定阻抗的神经组织时可产热，根据输出电流、电压的大小，可使局部组织达到所需要的温度，从而使半月节内或神经主干上一定范围内的蛋白质凝固破坏。利用神经组织对温度耐受的差异性，选择性破坏传导痛觉的细纤维，保存传导触觉的粗纤维。此法适应证广，疗效可靠，并发症少，是值得推广的一种治疗方法，尤其适合高龄或伴重要器官功能损害的病人，但对单纯性第1支痛者要慎重进行。刘猛等[10]认为毁损参数为温度60～75 ℃，热凝时间2～4 min较合适，并发症少，疗效可靠，高温 （＞75 ℃） 易引起相邻三叉神经第1支毁损，出现角膜反射迟钝或消失、角膜炎、角膜溃疡甚至失明等。Xu等[11]指出三叉神经节的经皮射频热凝毁损术因其安全性和可行性被认为是治疗大多数TN的首选方法；并通过对比指出，神经导航引导穿刺具有较大优势，除了面部感觉减退外，导航组无副作用和并发症，有很好的应用前景。

    2.2.2    经皮球囊压迫三叉神经半月节法： 作用机理为球囊在三叉神经节处充气压迫，机械性损伤神经根和三叉神经节。优点是对TN （包括三叉神经第1支痛） 特别有效，角膜感觉的损伤概率也较小。但气囊压迫会导致暂时性或永久性的咀嚼功能减退，面部麻痹的发生较甘油注射法严重。De Siqueira等[12]认为球囊压迫可导致面部疼痛、下颌活动受限、听觉、味觉和 （或） 嗅觉丧失及视觉障碍等。

   上述二种方法的治疗关键是能否准确穿刺到达三叉神经节。为了提高穿刺的精确性，可采用X-线、CT、神经电生理等定位。将无框架式立体定向技术与穿刺结合，科学性利用无框架式立体定向精确定位的优势，提高穿刺成功率[13]。

    2.2.3    外周神经切断或撕脱术： 即切断或撕脱三叉神经的外周分支，造成神经损伤，止痛效果立竿见影，但会导致暂时性或永久性严重的面部麻痹。此外，切断术治疗原发性TN的复发率较高；三叉神经周围支撕脱术创伤大，且高位病变时效果不佳。邱著文等[14]报道高位切断或撕脱术治疗TN 18例，效果满意；并指出为防止术后复发，减低复发率，术中应彻底切断或撕脱神经分支，不能残留神经束及纤维；另外，将神经断端埋在软组织内使其迷失方向，不要残留在骨管内，从而避免在骨管内与神经再接通。如将神经断端电凝破坏可进一步降低神经纤维再生的可能性，疗效更确切可靠。

    2.2.4    微血管减压术（microvascular decompression，MVD）研究发现，三叉神经的第1支在根部分布于头侧1/3区域，第2分支分布于中间的1/3区域，第3分支分布于靠近尾侧的1/3区域，且第2分支大部分分布在内侧，第3分支大部分分布在外侧。大量临床资料表明：三叉神经分支区域的疼痛和神经、血管压迫位置具有显著相关性。MVD解除神经根的血管压迫，是显微神经外科治疗原发性TN的首选方法。实践证明，MVD是一种安全、有效的手术方法，既可解除症状，又能完好保留脑神经功能，疗效满意。赵卫国等[15]统计1 002例MVD的手术有效率为94.2%，并发症有面瘫、脑脊液漏、听力丧失、颅内感染、积气、出血等。脑神经功能障碍是MVD术后主要的并发症，术中操作不够轻柔、过度牵拉脑神经及随意电凝脑神经周围营养小血管而影响微循环是主要原因。死亡是最严重的并发症，发生率为0.3%，主要与岩静脉处理不当有关。研究发现，由于小脑饱满、桥延池蛛网膜下腔狭窄、绒球小结肥大、岩骨面道上结节突出、一侧粗大迂曲的椎动脉及脑神经根部血管影复杂等均可影响操作；相反，老年病人因脑组织萎缩，释出脑脊液后小脑通常退缩良好，手术视野大，易于操作，只要能够耐受全麻，手术并不增加并发症的发生率[16]。Kalkanis等[17]调查1996年～2000年美国1 590例MVD病例，死亡率也为0.3%。经进一步研究发现，并发症的发生与不同级别的医院和不同医生密切相关。Hai等[18]回顾性研究2000～2004年采用MVD治疗非典型TN发现：彻底减压可使50.0%病人疼痛得到完全缓解；非彻底减压仅使30.8%病人疼痛得到部分缓解，其中19.2%病人疼痛缓解效果很差或复发。故强调MVD治疗TN彻底减压的重要性。

    2.3    立体定向放射治疗即γ-刀或X-刀治疗。方法是在病人头部置一定位框架构建磁共振图象，继而对神经根部行聚焦钴射线的照射。这是一种延迟损伤，达到缓解TN的目的，大部分病人数周后疼痛缓解。高照射剂量能提高疼痛控制率，但面部麻痹和其他副作用的发生率也相应增加。Matsushige等[19]采用γ-刀成功治疗血管畸形所致的TN后指出：γ-刀治疗后可形成血栓使血管闭塞，这是治疗动静脉畸形所致TN的重要方法。Balamucki等[20]随访239例经γ-刀治疗的TN病人发现，80%病人疼痛缓解，其中56%完全缓解；疼痛的缓解与照射剂量、时间无显著相关性，而疼痛类型与缓解率具显著相关性 （P ＜0.001）；且疗效与60Co寿命关系不大，在第1个半衰期内，就可获得相同疗效。王如密等[21]报道，用X-刀治疗包括TN在内的1 250例颅内病变后指出，X-刀是治疗颅内病变的重要手段，疗效确切。严格掌握适应证，制定个体化的治疗计划和对整个治疗过程实施严格的质量控制，是确保疗效、降低并发症的重要措施。

    2.4    反复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 治疗文献报告，对药物治疗耐受的神经源性疼痛可通过rTMS运动皮质而获得缓解。Lefaucheur等[22]采用运动皮质rTMS治疗因三叉神经损伤、脊髓损伤等导致的顽固性疼痛病人60例，治疗组疼痛缓解率与对照组有显著差异 （P = 0.000 2），但持续时间短暂，止痛效果受疼痛起因、部位因素影响大。Khedr等[23]对TN或中风后疼痛综合征行连续5 d rTMS治疗，运动皮质能产生长时间的疼痛缓解，提示延长治疗时间可获得更长时间的止痛效果。 

    3    小结与展望  

    TN一旦确诊，常先给予药物治疗，外科手术应用于药物治疗无效或发生毒副作用的病人。对高龄 （＞70岁）、有重要脏器严重疾患的病人，一般不采用MVD治疗，可尝试经皮三叉神经感觉根射频电凝毁损术、经皮三叉神经半月节球囊压迫术、立体定向放射治疗等。对于年轻且身体状况良好的病人，特别是三叉神经第1支或3支疼痛的病人，建议采用MVD法。相信随着广大医务工作者的不懈努力，综合病人全身因素，制定合理的个体化治疗方案，将会取得最佳疗效。

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