甲状腺疾病包括正常甲状腺功能肿大,正常甲状腺功能病态综合征,甲状腺功能亢进症,甲状腺功能减退症,甲状腺炎和甲状腺癌.甲状腺激素合成和生理及甲状腺功能实验室检查的讨论对完全了解这些疾病尤为必要.
甲状腺激素合成和释放
从食物和水中摄入碘被甲状腺主动浓集,经过氧化酶转变成有机碘,并和在甲状腺滤泡细胞基层细胞表面的胶状质中滤泡内甲状腺球蛋白上的酪氨酸结合.酪氨酸碘化是在1(单碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)个位置上产生,然后偶联形成活性激素[二碘酪氨酸+二碘酪氨酸→四碘酪氨酸(T4 )；二碘酪氨酸+一碘酪氨酸→三碘酪氨酸(T3 )],另一些T3 来 自甲状腺内借I5""""""""脱碘酶T4 外环脱碘产生.甲状腺球蛋白(含有T3 和T4 的糖蛋白)从滤泡被甲状腺细胞吸取成胶滴小粒.
溶酶体中的蛋白酶使球蛋白中的T3 和T4 裂解,结果游离T3 (FT3 )和游离T 4 (FT4 )释放.碘化酪氨酸(单碘酪氨酸和二碘酪氨酸)也从甲状腺球蛋白中同时释放,但只小部分进入血流.经细胞内脱碘酶脱碘,这些碘被甲状腺重新利用.
T 4 和T3 经蛋白分解从甲状腺释放进入血流,与甲状腺激素结合蛋白结合转运.主要甲状腺激素结合蛋白是甲状腺素结合球蛋白(TBG),其对T4 和T3 具 有高亲和力,但结合容量低.TBG正常约占结合激素的75%.其他甲状腺激素结合蛋白---主要是甲状腺素结合前白蛋白,又称转甲状腺蛋白(transthyretin),对T4 有高亲和性,低结合容量,和白蛋白对T4 和T3 有低亲和性,高结合容量---占结合血清甲状腺激素其余部分.约0.03%的总血清T4 和 0.3%的总血清T3 呈游离状态,与结合激素动态平衡.唯有FT4 和FT3 在周围组织起甲状腺激素作用.
垂体甲状腺兴奋激素(TSH),亦称作促甲状腺素,可兴奋甲状腺内滤泡细胞,是影响和控制T3 和T4 形成的整个序列反应所必需的.TSH与滤泡外表面上甲状腺细胞浆膜受体结合,激活腺苷酸环化酶,因此增加了腺苷3""""""""：5""""""""-环化磷酸化(cAMP)形成,核苷酸介导TSH细胞内效应.垂体TSH分泌受循环中FT3 ,FT4 和垂体促甲状腺细胞内T4 转换至T3 的负反馈调节控制.T3 是代谢上有活性碘甲腺原氨酸.游离甲状腺激素(T4 和T3 )增加抑制垂体TSH分泌,而T 4 和T3 水平降低导致垂体TSH释放增加.TSH分泌也受TRH影响,这是由下丘脑合成的三个氨基酸肽.TRH释放至下丘脑和垂体之间门脉系统,与垂体前叶促甲状腺细胞上的特异TRH受体结合,引起TSH系列释放.虽然甲状腺激素对TRH合成和释放起作用,但精确的机制仍不清.
约20%循环中T3 由甲状腺产生,其余80%主要来自肝脏,由T4 的外环脱碘(5""""""""D-Ⅰ)转换产生.T4 的内环单脱碘酶[5-脱碘酶(5D-Ⅲ)]同样可发生于肝内和肝外,产生3,3"""""""",5""""""""-T3 (反T3 或rT3 ).这些碘甲腺原氨酸代谢活性小,但存在于正常人的血清中和极小量在甲状腺球蛋白内.约99%rT3 是在周围组织T4 内环脱碘产生.在许多情况出现rT3 增加,此时T3 水平降低是因为外环5""""""""D-Ⅰ活性降低(如慢性肝病,肾病,急性和慢性病,饥饿和碳水化合物缺乏).rT3 增高主要是因为外环(5""""""""D-Ⅰ)活性降低,明显减少了rT3 的清除.这些慢性病因此导致活性激素(T3 )产生减少和由于清除减少而rT3 增高.T3 产生降低可能是机体对疾病的适应性反应.
甲状腺激素效应
甲状腺激素有两个主要生理效应：(1)实际上在机体每一组织中增加蛋白质合成.[T3 和T4 进入细胞(这些T3 来自循环和细胞内T4 到T3 转换)与核受体松散结合,影响mRNA形成.](2)增加Na+ K + -ATP酶(钠泵)活性而增加O2 消耗,主要在与基础O2 消耗有关组织(即肝,肾,心和骨骼肌),增加Na+ , K + -ATP酶活性是继发于这些酶合成增加,因此氧耗增加大概也与甲状腺激素核结合有关.然而T3 对线粒体的直接效应未能排除,虽然T4 本身可以有生物活性,但T3 认为是活性甲状腺激素.
甲状腺功能的实验室检查
测定血清TSH 测血清TSH是决定甲状腺功能障碍的最好方法.测定结果正常,基本排除甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退,除非是继发于TSH分泌肿瘤甲状腺功能亢进或垂体对甲状腺激素不敏感和有些因下丘脑和垂体病引起的中枢性甲状腺功能减退症病人.这些病将在下文做简要讨论.血清TSH水平也可诊断亚临床甲状腺功能亢进(TSH被抑制)和亚临床甲状腺功能减退(TSH增高)综合征,两者均有正常T4 ,FT4 和T3 ,FT3 水平.
最新血清TSH测定用免疫测定试验方法,此方法远较第一代放射免疫试验敏感和准确.TSH敏感性有助于极低或不能测出的甲状腺功能亢进和有些低正常水平疾病之间的鉴别,如正常甲状腺功能病态综合征(见下).第二代免疫测定试验(IEMAs,IFMAs和ICMAs)敏感性达0.1~0.2mu/L.第三代(某些ICMAs )敏感性达0.01~0.02mu/L.正在发展的第四代试验敏感性近0.001~0.002mu/L.
总血清T4 (TT4 )测定 用同位素免疫试验(IRMA)或非同位素标记是最常用测试,包括酶(免疫酶测试,IEMA),荧光(免疫荧光测试,IFMA)或化学发光物质(免疫化学光测试,ICMA).虽然近乎全部T4 与蛋白结合,但免疫测试是测定TT4 ,即结合和游离T4 .这些测试简单,廉价,便捷.TT4 是直接测定T4 ,不受污染非T4 碘的影响.然而血清结合蛋白改变可引起总T4 相应变化,即使从生理上活性T4 未改变.因此病人生理上可以正常,而有异常TT4 水 平.
甲状腺结合球蛋白(TBG)增加最常见于妊娠,雌激素治疗或口服避孕药和急性肝炎.TBG也可因遗传性X连锁异常而增加.
TBG减少主要是由于合成代谢类固醇,包括睾酮和过量皮质类固醇.TBG也可遗传性减少.最后,大剂量药物,像苯妥英钠和阿司匹林及其衍生物,可置换TBG结合点上的T4 ,从而造成假性总T4 降低.
直接测定FT4 因为游离甲状腺激素在周围组织,直接测定FT4 可免于TT4 水平解释错误.TT4 水平受结合蛋白影响,因此血清FT4 水平能较TT4 更为准确诊断甲状腺功能情况.直接测定FT4 最准确的是平衡透析法,该方法耗时,费用高,技术要求也高,大多数商用实验室不能提供.这一方法使结合与游离激素分开.测定血清FT4 的金标准是含有125I-T4 血清夜间平衡透析法.FT4 的百分率计算公式是：FT4 (%)＝透析液中总计数/血清总125I-T4 计数X总T4 浓度.在药箱上有最简单的转换公式；FT4 在透析液里经免疫试验测定.
间接估计FT4 这些测定容易提供且比较简单,和前述直接测定FT4 相比,结果甚为相符.指数法需要两个独立试验,一个是测定TT4 ,另一个是测定甲状腺激素的结合比或T3 树脂吸附情况.然后,FT4 指数用TT4 和TBG水平,甲状腺激素结合比或T3 树脂吸附计算.然后用TT4 和TBG水平,甲状腺激素结合比或T3 树脂吸附计算游离T4 指数.指数直接与FT4 成比例.免疫试验法与平衡透析法直接测定FT4 作比较进行了标准化,因此报告结果是绝对单位(ng/dl或pmol/l).两个最常用方法是T4 类似物作二步和一步免疫试验.这些试验并非完全不受结合蛋白或血清中导致TT4 假性增高或降低的那些物质的影响.
测定血清TT3 和FT3 因T3 与TBG紧密结合(虽比T4 少10倍),但不是与转甲状腺蛋白结合.TT3 测定和以上测定TT4 同样方法,也受血清TBG改变和那些作用于TBG结合的那些药物的影响.测定血清中FT3 水平与上述直接和间接测定T4 方法相同.
TRH试验 合成TRH500μg静脉推注前,后测定TSH.正常情况下,TSH水平有5~25μu/ml快速上升,峰值在30分钟,120分钟恢复正常.原发性甲状腺功能减退上升过高.继发于垂体病变的甲状腺功能减退,缺乏或损害TSH对TRH的反应.TRH贮备缺乏,而有正常垂体贮备的下丘脑病病人,通常对TRH有正常TSH释放,虽然释放延迟和延长,导致释放时间改变.甲状腺功能亢进病人,即使注射TRH,TSH释放仍然被抑制,因为增高FT4 和FT3 产生促甲状腺细胞抑制效应.然而,用最新TSH试验诊断甲状腺功能罕见需TRH试验,因为基础TSH与TSH对TRH反应成正比.
甲状腺自身抗体测定 抗甲状腺过氧化酶抗体,较少抗甲状腺球蛋白抗体,几乎见于所有桥本甲状腺炎病人.格雷夫斯(Graves)病通常可检出甲状腺过氧化酶抗体.这两种抗体一般用酶免疫试验测定；甲状腺过氧化酶自身抗体取代了以前柔酸红细胞凝集法测定甲状腺抗微粒体自身抗体.格雷夫斯病甲状腺功能亢进是由甲状腺滤泡细胞上TSH受体自身抗体(TRAb)引起.测定TRAb一般采用两种方法.TSH结合抑制试验测定血清IgG抑制125I-TSH结合溶解TSH受体能力.甲状腺兴奋抗体试验是测定这些IgG在不同生物学系统兴奋cAMP产生或 125I吸取能力,即离体甲状腺细胞单层培养,培养鼠甲状腺滤泡细胞(FRTL-5)或人,猪甲状腺细胞.最后,自身免疫甲状腺病人可以有抗T4 和T3 自身抗体,可以影响T4 和T3 测定,但几乎没有临床意义.
甲状腺球蛋白测定 甲状腺是碘化高分子量糖蛋白的唯一来源,正常人容易被检出,非毒性和毒性甲状腺肿大病人常增高.血清甲状腺球蛋白主要用于评估用 131I或不用131I次全或全切除分化甲状腺癌病人.正常或增高血清甲状腺球蛋白表示有正常或恶性残余甲状腺组织存在于服LT4 抑制TSH剂量或停用LT4 的 病人中.目前免疫测定试验和放射免疫试验测定血清甲状腺球蛋白的主要问题是甲状腺球蛋白抗体存在,通常导致血清球蛋白低估.
放射性碘吸取试验 这一试验的缺点是价高,费时,病人不方便.选用同位素 123I,使病人接受放射最少.对甲状腺功能亢进鉴别诊断的意义在下文讨论.甲状腺123I吸取随着碘摄入有很大变动,如病人进食过量碘,吸取123I降低.吸取 123I有助于计算治疗甲状腺功能亢进131I剂量.
甲状腺扫描 用放射性碘或99锝扫描并非常规.用于显示甲状腺异常结构和评估结节性甲状腺病(特别是孤立结节)的功能状态,即是热结节或是冷结节.