前垂体激素分泌过低
激素分泌过低可以是所有垂体激素(垂体功能减退),或者是选择性丧失一种或一种以上垂体激素.
成人全垂体功能减退
由于部分或完全前叶垂体功能丧失的内分泌缺陷综合征.
垂体减退最常见原因.注意LH和FSH分泌减少可能是过度PRL分泌所致和导致继发性性腺功能低下.
症状和体征
垂体功能减退的症状和体征与病因和特殊激素缺乏有关.通常起病隐袭,可以不被患者觉察,但偶尔可突然或呈戏剧性发作.一般促性腺激素首先丧失,继而GH,最后TSH和ACTH相继消失,但不清楚这一序列是否正确.原发性垂体疾病,ADH缺乏罕见,而多见于垂体柄和下丘脑病变.当所有激素缺乏时(全垂体功能减退),所有靶腺功能低下.女性缺乏LH和FSH致使闭经,第二性征退化,不育.阉割或更年期女性症状就是无性腺状态的典型表现.男性缺乏促性腺激素,就导致阳痿,睾丸萎缩,第二性征退化和精子生成减少伴不育.成人GH缺乏,临床上一般不能察觉.TSH缺乏引起甲状腺功能减退.ACTH缺乏致使肾上腺皮质功能减退,伴有疲乏,低血压,不能耐受应激和感染.ACTH缺乏病人无原发性肾上腺皮质功能减退的皮肤色素增深特征.希恩(Sheehan)综合征,由于逼近围产期产生低血容量和休克引起垂体坏死,产后无泌乳.病人主诉疲劳,可能有阴毛,腋毛脱落和选择性(单个)垂体激素缺乏(见下文),通常见于儿童或10余岁青少年,表现为生长衰竭或不能达青春期.
垂体卒中是由于正常垂体或更常见的是垂体肿瘤出血性梗塞所引起的一种复杂综合征.急性症状包括严重头痛,颈项强直,发热和视力障碍.不同程度的垂体功能减退可以突然出现.因为ACTH和皮质醇缺乏,病人可出现循环虚脱.常有CSF出血,MRI将证实出血.
诊断
给予终生激素替代治疗前,垂体功能减退诊断必须确立.应该有垂体形态异常和激素缺乏依据.蝶鞍的头颅X线和视野测定将证明肿瘤存在.高分辨率CT或MRI(当需要时用强化剂)是首选方法.当无高分辨率CT时,可采用蝶鞍多分层摄片.阳电子流分层摄片在少数特殊中心用作研究工具.脑血管造影仅仅是当X线检查提示鞍旁血管异常或血管瘤时出现指征.当无现代神经放射设备时,对直径＞10mm垂体腺瘤,简单的低聚焦筒(coned-down)垂体侧位片仍然是合理的首选方法.
当疑及全垂体功能减退时,首先评估应检查TSH和ACTH缺乏,因为这两种疾病有可能威胁生命.
甲状腺功能评估 放射免疫法可以测定T4 ,T3 和TSH.应该是所有水平降低,因TSH增高示原发性甲状腺功能异常.用合成TRH200~500μg静脉推注可以鉴别下丘脑病变抑或是垂体自身病变.TSH对TRH反应峰值一般见于注射后30分钟,下丘脑疾病TSH呈升高延迟.遗憾的是,有些原发性垂体病的病人也有这种类型反应,另一些垂体病,TSH对TRH反应可以无任何TSH增加.
ACTH分泌的评估 一些肾上腺皮质功能减退病人基础血皮质醇在正常范围,但降低了贮备功能,对一个或更多ACTH-肾上腺轴心兴奋试验反应低下.评估ACTH(及GH和PRL)贮备的最可靠方法是胰岛素耐量试验,剂量为正规胰岛素0.1u/kg体重,在15~30秒内静脉推注,零时(胰岛素推注前),然后20,30,45,60和90分钟采集静脉血测定GH皮质醇和葡萄糖水平.如血清葡萄糖稍许下降未达50%至＜40mg/dl(2.22mmol/L),试验应重复.(注意：该试验对严重全垂体功能减退或DM和老年病人可有意外,对缺血性心脏病和癫痫病人是禁忌证.试验过程中,应有医护人员在旁).通常仅有一过性多汗,心动过速,神经质.如病人主诉心悸,意识丧失,癫痫发作,试验应立即终止,静脉推注50%葡萄糖.
胰岛素耐量试验不能区别原发性(艾迪生病)和继发性(垂体功能减退)肾上腺皮质功能不足.这一区别和评估下丘脑-垂体-肾上腺轴心试验在艾迪生病实验室检查中描述.
PRL的评估 全垂体减退病人,PRL不总是被抑制.事实上,在下丘脑疾病由于丧失多巴胺对PRL抑制,可以有PRL增高.高催乳素血症结果,常伴有促性腺激素过低和继发性性功能减退.
GH的评估 成人不主张做GH缺乏常规筛选,因为即使发现GH缺乏,习惯上不作处理,除非骨骺尚未闭合的身材矮小病人.成人胰岛素样生长因子-1(IGF-1)正常提示不存在GH缺乏,然而低值不证明GH缺乏.
儿童中GH测定一般有帮助,但只有兴奋试验后才有意义.由于甲状腺和肾上腺减退病人,GH反应一般是异常的,做激发试验必须在足够激素替代治疗后.胰岛素耐量试验可最有效地兴奋GH释放.危险性较小且也较小可靠的是精氨酸GH释放试验(500mg/kg,静脉滴注30分钟),左旋多巴口服(成人500mg,儿童10mg/kg),睡眠或20分钟剧烈运动后.可乐定(4μg/kg口服)是另一种GH释放强大兴奋剂,有希望替代胰岛素.副反应仅仅是嗜睡和轻度血压下降.一般来讲,测定GH＞10ng/ml或兴奋后GH反应＞5ng/ml足以排除GH缺乏.GH增加＜5ng/ml或兴奋后仍＜10ng/ml,这一结果难以解释.
正常反应的标准是人为决定,所有激发GH分泌试验偶尔可以产生误导结果.因为激发GH释放没有任何一个单独试验100%有效,缺乏GH反应时,至少应做两个不同试验.给胰岛素和精氨酸后,GH峰值介于30~90分钟,口服左旋多巴后GH峰值介于30~120分钟,开始熟睡,可乐定和剧烈运动20分钟后,GH峰值介于60~120分钟.
外源性GHRH评估GH分泌价值尚未定论.正常人,GHRH1μg/kg,静脉推注11~30秒钟可导致最大,但有变化的GH释放.典型的在GHRH推注后约60分钟达峰值.垂体对GHRH反应的变化与间歇性下丘脑生长抑素并调节GH产生这一假设一致.猜测缺乏或减少GH对GHRH的反应将证明病人有GH缺乏,但反应类型能否区别原发性下丘脑与垂体自身病变仍不清楚.儿童GH缺乏,可能是继发于GHRH缺乏.GH对GH-RH高度可变反应已见报道.
已知激发试验不能发现调节GH释放的轻度缺陷,例如,继发于GH分泌功能障碍的身材矮小儿童,GH释放的激发试验通常是正常.然而,12~24小时进行系列GH测定,指示这些儿童12~24小时GH分泌总和低于正常.
血清LH和FSH的评估 未用外源性雌激素更年期妇女,在基础状态测定这些激素对评估垂体功能减退最有帮助.这些更年期妇女,通常GnH是高的(＞30mIU/ml).测基础LH和FSH对另一些人很少有帮助.虽然全垂体功能减退GnH低下,但与LH和FSH的正常值有重叠.合成GnRH100μg静脉给予,LH和FSH应该有反应性增加.GnRH注射后LH峰值约在30分钟,FSH峰值在40分钟.然而,对GnRH反应正常,低下,缺乏可见于下丘脑-垂体功能障碍.LH和FSH对GnRH反应的正常增加有很大变化,用外源性GnRH无助于原发性下丘脑和原发性垂体病的鉴别.
多种激素的评估 同时测定几种垂体激素贮备是评估垂体功能最有效的方法.胰岛素(正规胰岛素0.1u/kg),TRH(200μg),GnRH(100μg)一起15~30秒钟内静脉推注,180分钟内多次测定血糖,皮质醇,GH,TSH,PRL,LH,FSH和ACTH.另一方法是胰岛素单独用,120分钟后同时给予TRH和GnRH.根据建议GHRH(1μg/kg),CRH(1μg/kg)和TRH,GnRH一起静脉推注,胰岛素没有必要作为联合前垂体功能试验一个部分,这些释放激素在垂体试验中的应用仍待建立.在任何情况下,正常反应同以前所述.
鉴别诊断
全垂体功能减退也必须与某些其他疾病鉴别,包括神经性厌食症,慢性肝病,肌强直性营养不良,多腺体自身免疫病.神经性厌食的临床特征(一般见于女性)通常可作出诊断.症状包括恶病质,对食物和体形观念异常,尽管闭经,但第二性征仍然存在,GH和皮质醇基础水平一般增加.因为下丘脑病变可以使控制食欲中枢障碍,疑有神经性厌食病人,应作X线蝶鞍检查
酒精性肝硬化或血色病有睾丸萎缩伴全身虚弱时,常常疑及垂体功能减退.然而,多数情况下可以发现潜在的原发病,经实验室检查可以排除垂体功能减退.这些病尸解,罕见有广泛的垂体功能障碍形态学依据.
肌强直性营养不良病人主诉为进行性肌无力,早秃,白内障,提示早衰面容；男性可有睾丸萎缩.内分泌检查可排除垂体功能减退.
多腺体自身免疫病,通常有两种或更多内分泌激素缺乏.假如这些是垂体靶腺激素,应当考虑为垂体源性.测定有关垂体激素将证明垂体功能正常,除非淋巴细胞性垂体炎是综合征的组成部分
治疗
治疗直接针对垂体功能减退的靶腺激素替代治疗已在手册这一节和其他部分相关章节中讨论.成人GH缺乏不必处理.
当垂体功能减退由于垂体肿瘤,特殊处理必须针对肿瘤及激素替代治疗.这些肿瘤的恰当处理有争论,如肿瘤小,不分泌PRL.大多支持经蝶肿瘤切除.大多数内分泌学者任其肿瘤大小,主张溴隐停作催乳素瘤的起始治疗(见下文).有证据指出,＞2cm大的腺瘤伴有极高催乳素血症病人,除了溴隐停治疗外,需要外科和放射治疗.同样可用超高压治疗.大的肿瘤向鞍上扩散,经额或进蝶完全切除肿瘤已不可能,可采用超高压放疗.外科治疗和放射后可以丧失其他垂体激素功能.放射病人可在数年中逐渐丧失内分泌功能,也可由于视交叉纤维化出现视力障碍.此外,治疗后激素水平应需反复评估,开始最好在3和6个月,然后每年测定.如何更完善地评估有一些问题,但必须评估甲状腺和肾上腺功能以及X线蝶鞍评估和视野检查.
垂体卒中,如有视野障碍或动眼神经突然麻痹,或如因下丘脑压迫,嗜睡渐至晕迷,应立即外科治疗.虽然大剂量皮质激素内科治疗和一般支持对少数病例已足够,但作为出血性肿瘤常规进蝶减压应立即进行.
选择性垂体激素缺乏
选择性垂体激素缺乏可能代表全垂体功能减退的早期阶段,必须观察病人垂体其他激素缺乏的体征,应定期X线蝶鞍摄片评估垂体体征.
单个GH缺乏与垂体性侏儒诸多情况有关.虽然有一个常染色体显性型由于结构基因缺失而造成完全性GH缺乏,这一基因缺失似乎只存在于少数病例.通常与年龄相关的GH下降对肌肉减少起重要作用.
发生于男性和女性单独促性腺激素缺乏必须与原发性性腺功能减退区别.一般有类无睾体态.原发性性腺功能减退病人LH和FSH增高,而促性腺激素缺乏病人LH和FSH低或不能测出.虽然多数促性腺激素低下的性功能减退包括LH和FSH缺乏,罕见情况下仅有单个促性腺激素分泌受损.单个促性腺激素缺乏同样必须与继发于锻炼,节食,精神应激的促性腺激素低下闭经区别.虽然病史可能有帮助,但某些病例鉴别诊断困难.
卡尔曼(Kallmann)综合征,特有促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏常伴有中线面部缺陷,包括嗅觉丧失,色盲和唇裂或腭裂.卡尔曼综合征的病因已经肯定.胚胎学研究显示促性腺激素释放激素(GnRH)神经元起自嗅基板上皮,发育早期移行进入下丘脑中隔视前区.至少在有些病例,基因缺陷(在X伴性型疾病中)位于X染色体,称为KALIG-1(卡尔曼综合征间隔基因)基因已在促使这一神经元移行的粘蛋白中发现.
单独ACTH缺乏是罕见的临床疾病.无力,低血糖,体重丧失,阴毛和腋毛减少提示诊断.血浆和尿皮质醇低,ACTH治疗后增至正常.临床和实验室检查证明无其他激素缺乏.
单独TSH缺乏很可能是,当有甲状腺功能减退临床特征,血浆TSH水平不高,并且无其他垂体激素缺乏.血浆TSH水平,根据免疫测定不总是低于正常,这提示所分泌的TSH在生物学上无活性,给予牛TSH将能增加甲状腺激素水平
单独PRL缺乏已罕见于产后无泌乳妇女,基础PRL低,对像TRH等激发试验,无反应性增加.
前垂体激素分泌过高
巨人症和肢端肥大症
过度分泌GH综合征(生长激素分泌过多)几乎总是垂体生长激素细胞腺瘤.
许多GH分泌腺瘤含有突变型Gs蛋白,后者是腺苷酸环化酶的兴奋调节剂.生长激素细胞里Gs蛋白突变避开了GHRH兴奋GH分泌的需要.少数异位GHRH产生肿瘤,特别在胰腺和肺,已有报道.
症状和体征
罕见情况下,GH过高分泌开始在儿童骨骺闭合前,致使骨骺过度生长,称为垂体性巨人症.GH过度可起始于任何年龄,但常见于30~50岁,儿童生长速率增快,但很少有骨畸形.然而有软组织肿胀,周围神经增粗.青春期延迟或促性腺激素过低性性腺功能减退同样多见,导致类无睾体态.当GH过度分泌发生在骨骺闭合后,最早期的临床表现是：面容变得粗糙,手,足软组织肿胀,病人外形变化和需要较以前大的戒指,手套和鞋子.病人照片对描述疾病过程甚为重要.指端容积增大导致所谓"肢端肥大症".
成人肢端肥大症,其他变化同样可以发生.体毛粗,皮肤变厚,颜色深,皮脂腺和汗腺功能和大小增加,这些病人出汗过多,有令人讨厌的体臭.下颌过度生长引起颏部突出(突颌)和齿的咬合错位.喉部软骨增粗导致音调低钝,粗,舌常常增大,沟纹深.长期肢端肥大症肋骨生长致使筒状胸.由于过度GH反应,关节软骨很早出现增生,关节软骨可有进行性坏死,侵蚀.关节症状常见,可有致残性退行性关节炎.
因邻近的纤维组织及神经内膜纤维增生压迫神经,周围神经病变常见.由于垂体肿瘤,常有头痛.假如向鞍上扩张,压迫视交叉,可出现双侧偏盲.心,肝,肾,脾,甲状腺,甲状旁腺,胰腺也大于正常.心脏病见于1/3病人,心脏病死亡危险加倍.1/3病人有高血压,恶性肿瘤的发生率(尤其是胃肠道)增加2~3倍.GH增加肾小管对磷重吸收致使轻度高磷血症.肢端肥大症和巨人症近半数有糖耐量损害,但明显糖尿病仅约10%病人.
有些肢端肥大症妇女可有乳溢,通常伴有高催乳素血症(见下文).然而乳溢可见于仅有GH增高者,因为GH本身是一强大催乳激素.促性腺激素分泌降低常见于伴有GH分泌性肿瘤.巨人症性不成熟常见.约1/3肢端肥大症病人发生阳痿,近乎全部女性有月经不规则或闭经.
诊断
有以上所述的特征性临床表现可以确立诊断.头颅X线见皮质增厚,额窦扩大,蝶鞍扩大或侵蚀.手X线示指端绒毛状改变,软组织增厚.葡萄糖耐量试验常异常,血清磷一般增高.
肢端肥大症病人,放射免疫测定血浆GH水平典型增高这是估价GH过高分泌的最简单方法.早餐前采集基础状态血标本,正常人,基础GH水平＜5ng/ml.一过性GH增高为正常,需与病理性过高分泌区别.对葡萄糖负荷反应仍然是诊断肢端肥大症的标准.给75g葡萄糖90分钟后,正常人分泌被抑制至＜5ng/ml.介于5~10ng/ml,诊断不能肯定,高值支持诊断GH过度分泌.大多数肢端肥大症病人有高GH值,基础血浆GH水平对监察治疗反应同样重要.血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1),也称作生长介素-C,对所有可疑肢端肥大症病人均应测定.肢端肥大症病人IGF-1水平典型地增高(3~4倍).IGF-1也可作为治疗反应的监察.成年人IGF-1正常水平典型地介于125~460ng/ml(400~2000IU/L),随着年龄而降低.假如CT和MRI未见垂体肿瘤,垂体GH过高分泌可能是由于肿瘤产生过度的异位GHRH.诊断肯定有赖于证明血浆GHRH增高.
治疗
有指征作外科切除或放疗.近来倾向于经蝶肿瘤切除,但不同单位选择方法各异.立体定位,高压放疗已有应用,对垂体产生约5000cGy,但治疗后数年,GH可以不降至正常.加速质子(重粒子放射)治疗对垂体产生较大放射剂量(相当于10000cGy),但有高度颅神经和下丘脑损害危险,仅在少数治疗中心提供这些治疗.放射后若干年,发生垂体功能减退常见.因为放射损伤有积累性,质子束不应用于常规伽马放疗后.对垂体肿瘤有进行性鞍外受累病人,不可能完全切除肿瘤,有指征外科结合放射治疗.
外科肿瘤切除后,如葡萄糖耐量后GH水平降至2ng/ml,可能已经"治愈",而水平＞10ng/ml,说明需进一步治疗.控制欠佳的肢端肥大症伴高血压,心衰和死亡率是控制组的一倍,然而GH水平＜5ng/ml伴有控制组相同死亡率.
如外科和放疗有禁忌证或不能治愈,或在等待放疗,一般有内科治疗指征.这种情况溴隐停(可高达15mg/d)分次口服,对少数病人可有效地降低GH.长效生长抑素类似物如奥曲肽(octreotide)对溴隐停,外科或放射难以奏效病人能有效抑制GH分泌,但必须皮下注射.因为溴隐停较奥曲肽给药途径方便,价格低,一般应首先试用.
乳溢
男性或未哺乳女性泌乳.
病因学
在两性,催乳素瘤是垂体产生过多PRL最多见分泌肿瘤.在女性,肿瘤的大多数是微腺瘤(直径＜10mm),但诊断时少数是大腺瘤(直径＞10mm).男人的微腺瘤发生率甚低,这是因为发现多半较迟.
高催乳素血症或乳溢也可由于服用某些药物引起,包括吩噻嗪,有些抗高血压药物(尤其是甲基多巴)和阿片类药物.原发性甲状腺功能减退症因为TRH增高兴奋TSH和PRL分泌,可以产生高催乳素血症和乳溢.为什么高催乳素血症伴有低促性腺激素和性腺功能减退尚不清楚.
症状和体征
女性闭经常伴随乳溢.三组乳溢闭经综合征已有描述：(1)产后持续乳溢-闭经综合征(Chiari-Frommei)；(2)与妊娠无关乳溢-闭经综合征(Ahumada-delCastillo)；(3)垂体嫌色细胞瘤引起乳溢-闭经综合征(Forbes-Albright).因为前两综合征也可有垂体肿瘤,但这些区别无助于临床.男性催乳素瘤典型的主诉是头痛或视物困难,约2/3男性病人性欲丧失,阳痿.如上所述,增加PRL何以会导致低LH和FSH以及性功能减退仍不清.
乳溢-闭经妇女常有雌激素缺乏症状,包括阵发性烘热,性交疼痛.然而雌激素产生可以正常,在有些高催乳素血症妇女有雄激素过多症状和体征.而且,除闭经外,高催乳素血症可有其他月经周期紊乱,包括很少排卵或排卵减少和黄体功能障碍.
诊断
首次诊断目的就是要证明基础高催乳素血症.一般来讲基础PRL水平与肿瘤大小相关,可作为长时间病人随访的依据.高催乳素血症妇女血清促性腺激素和雌激素水平低或在正常范围.TSH正常者,原发性甲状腺功能减退症容易排除,虽然锥筒向下视野(singlelateralconed-downview)蝶鞍侧位片可以排除大的垂体肿瘤,但高分辨率CT和MRI是鉴别微腺瘤的首选方法.任何选择内科治疗或随访的大腺瘤病,应作视野检查.
治疗
高催乳素血症的垂体肿瘤治疗有争论.PRL水平＜100ng/ml和有正常CT或MRI扫描或仅是微腺瘤可用溴隐停治疗或者随访监察.溴隐停治疗甚至用于无肿瘤病人,因高催乳素血症妇女常有低雌激素,似可增加骨质疏松危险.溴隐停应推荐给期待怀孕和讨厌乳溢的那些病人.因为不到5%微腺瘤病人肿瘤有一定增大,所以雌激素过低病人可以接受外源性雌激素治疗.所有高催乳素血症病人应定期测定基础PRL和蝶鞍摄片.这些监察范围有争议.至少每4个月对病人进行一次评估,CT或MRI每年一次,至少进行2年.假如基础PRL未增加,蝶鞍摄片次数可以减少.
大腺瘤病人一般应用溴隐停或外科治疗,但必须进行全垂体功能检查,经内分泌学者,神经外科医生和放射治疗专家咨询后进行.大多数内分泌学者把溴隐停作为首选起始治疗.如PRL水平下降,肿瘤压迫症状和体征消失,可不必作其他治疗.溴隐停同样常常用于外科手术前,使肿瘤得到某种程度的缩小.有证据表明,对大腺瘤直径＜2cm并有较高PRL水平的病人,仅用溴隐停治疗足以.
放射治疗仅仅针对那些对其他治疗失败并进行性发展的病人.放射治疗的主要问题是在治疗后若干年发生垂体功能减退.大腺瘤治疗后需终生观察内分泌功能(至少每年一次)并进行蝶鞍评估.