抗抑郁药物的临床应用
季建林 作者单位：200032 上海，复旦大学附属中山医院心理医学科
在综合医院目前绝大多数抑郁症病人主张首选新型抗抑郁药，即以5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为代表的常用抗抑郁药，其理由是副反应小、疗效肯定和服用方便，其代表药物为帕罗西汀和氟西汀等，每日晨服1次，20mg～40mg/日。如果4～6周后疗效不明显或仅部分有效可以考虑换药或与其他药物合用。具体来说，对新型抗抑郁药的研发主要希望在下述4方面有所创新[1]：
1．疗效方面：疗效更好（完全缓解抑郁症状）、作用谱（或适应证）更广，包括能迅速缓解自杀企图、对焦虑症状和焦虑谱系障碍有效、对难治性抑郁症和伴精神病性症状的抑郁症有效，以及能改善睡眠障碍。另外，能快速起效。
2．不良反应方面：没有或较少出现抗胆碱能副作用、较少引起心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、以及5-羟色胺综合征或停药综合征；较少或几乎不诱发躁狂或快速循环发作等不良反应；另外，能提高病人治疗的依从性。
3．药物相互作用方面：较少有药物相互作用影响，避免药物联合使用时产生药理作用和不良反应的抵消或叠加。
4．适用于特殊人群，如儿童、老年、患躯体疾病病人等。
一、抗抑郁药物的治疗原则[2]
1． 断要确切。
2． 全面考虑病人症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人因药而异地个体化合理用药。
3． 剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性。
4． 小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（＞4～6周）。
5． 如仍无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。
6．尽可能单一用药，足量、足疗程治疗和换药无效时方可考虑二种抗抑郁药联合使用。
7．治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策。
8．治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理。
9．在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。
10．积极治疗与抑郁症共病的其它躯体疾病、焦虑障碍和精神活性物质依赖等。
二、抗抑郁药物的治疗策略
许多研究已证实：半数抑郁症病人在抑郁发作的6个月里可以缓解，3/4的病人在2年里可以达临床痊愈，90%的抑郁症病人会对至少一种抗抑郁药或合并治疗干预有效；另外，抗抑郁药的巩固和维持治疗能有效降低抑郁症的复燃率和复发率。不过，只有70-80%的病人在有效抗抑郁治疗后18个月仍保持功能良好，长期随访研究发现约20%的抑郁症病人对治疗反应不好、后果欠佳，属“难治性”；约半数病人治疗后并未达“缓解”，仍有部分抑郁症状的残留。因此，目前倡导全程治疗，即急性治疗和维持治疗。单次发作的严重抑郁症病人中约50%～85%会有第2次发作，因此常需维持治疗以防止复发[3]。
这里就引出了与抑郁症治疗和预后密切相关的几个概念，可以简单地用5个英文缩写字母“R”来表示，其中反映抑郁症病人经过抗抑郁治疗疗效变化的有3个“R”，即有效（response，R）、缓解（remission，R）和临床痊愈（recovery，R）；反映病人预后不好的有2个“R”，即复燃（relapse，R）和复发（recurrence，R）。所谓有效是指抑郁症状减轻，汉密顿抑郁量表（HAMD）评分减分率至少达50%；缓解是指在有效基础上抑郁症状完全消失，HAMD评分少于8分，并且社会功能恢复良好；临床痊愈是指病人完全恢复正常或缓解至少6-12月。复燃是指病人抑郁症状未达缓解或未达临床痊愈便出现反复或症状加重（即“死灰复燃”）；复发是指病人在临床痊愈后数月里抑郁症状再次出现（又一次发作）[4]。目前有学者提出，能预测抑郁症复燃和复发的主要危险因素为：1）既往有多次发作，2）前次发作未完全缓解，3）严重发作，4）慢性病程，5）双相或有精神病性症状[3]。
三、常用抗抑郁药[5-7]
1．SSRIs
SSRIs是上世纪最后10余年第一个上市的新一代抗抑郁药物，这是一组抗抑郁药物，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰。其优点为：对各种抑郁发作有效；不良反应轻；对α肾上腺素受体没有影响，避免了体位性低血压；对心脏没有毒性作用，药物过量时安全；病人对一种SSRIs无效时，可以对另一种SSRIs仍然有效。
临床上，绝大多数抑郁症病人同时伴有焦虑症状，并常常将焦虑症状看作为抑郁症的一个部分。研究表明，SSRIs（尤其是帕罗西汀）在治疗抑郁症的同时，对焦虑症状也有明显的治疗作用。如帕罗西汀已经通过美国药物和食品局（FDA）批准，扩大治疗指征用于广泛性焦虑症、惊恐障碍、强迫症、社交焦虑症、创伤后应激障碍等焦虑性疾病的治疗。
2．5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）
SNRI包括文拉法辛（venlafaxine）和度乐西汀（duloxetine）。目前国内有文拉法辛及其缓释制剂（怡诺思）。双盲对照研究显示文拉法辛对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效，而且起效比SSRIs快。常用剂量为75mg~225mg/d；常见不良反应有恶心、呕吐、口干、出汗、食欲减退、便秘、失眠、头昏、头痛、视力模糊等；个别病人有血压升高。
3．去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁药物（NaSSA）
代表药物为米氮平（mirtazapine），口服吸收迅速，2小时达到峰浓度，不受食物影响。半衰期20-40小时，服药3-5天后血药浓度达到稳态。对P450酶CYP2D6、1A2和3A没有抑制作用，与其它药物合用时发生药物相互作用少。开放和双盲随机对照研究表明，米氮平对不同类型的抑郁症疗效肯定，总体疗效与其他抗抑郁药相似，但起效比SSRsI快，改善睡眠作用显著，并能有效预防抑郁发作。常用剂量15mg~30mg/d，最高可达60mg/d。常见不良反应有口干、头晕、镇静、食欲增加、体重增加等，一般多在治疗第1周出现，随着治疗继续，不良反应可逐渐消失。
4．5-羟色胺2受体拮抗和再摄取抑制剂(SARIs)
代表药物为曲唑酮（trazodone），能同时对5-羟色胺神经元有拮抗和激活作用，抗抑郁作用主要与该药下调5-HT2受体数有关。该药对去甲肾上腺素和多巴胺几乎没有作用，抗胆碱能和组织胺作用也很微弱。药物吸收迅速，但食物可以降低药物吸收的速度。半衰期13小时，老年人延长。对各类抑郁症的疗效肯定，尤其对抑郁症伴焦虑和失眠的病人。常用剂量100-300mg/d，最高400mg/d。常见不良反应有嗜睡、头晕、体位性低血压。必须注意的是，与地高辛、苯妥因等药合用，可使这些药物的血浓度升高；另外，该药会加强酒精、巴比妥类药和中枢神经抑制药的作用。
5．5-羟色胺再吸收促进剂
代表药物为噻奈普汀(tianeptine)，商品名达体朗。适用于轻、中度抑郁症。荟萃分析表明，噻奈普汀与SSRIs总体疗效没有显著差异。常用治疗剂量25mg~50mg/d。不良反应有口干、厌食、恶心、便秘、失眠、头晕、震颤、心动过速等。另外，噻奈普汀有抗焦虑作用，但没有镇静作用。
6．三环或四环类
过去临床上常用的有阿米替林、丙米嗪、多塞平、氯米帕明（氯丙米嗪）和马普替林等，治疗剂量一般为25mg~150mg/d。可有效治疗不同严重程度的抑郁症，其中丙咪嗪适用于改善抑郁症病人的精神运动性迟滞，氯米帕明可改善病人的强迫症状。但这类药物因其作用于多受体，因此副反应较严重和多见，如过度镇静，记忆力减退，体位性低血压，心脏传导阻滞，口干，视物不清，便秘，排尿困难等。目前国外学者提出，不主张推荐首选该类药物。
7．其他
如圣约翰草(路优泰)和黛力新等，对轻、中度抑郁症有效。圣约翰草治疗剂量为900mg/d，黛力新为1~2片/d。
四、治疗的阶段
1．急性期治疗
抑郁症发作阶段的治疗称急性期治疗，旨在缓解抑郁症状。建议遵循的原则为：①选用常用抗抑郁药（如SSRIs等）；②安全性高、耐受性好；③熟悉所用抗抑郁药的药理特性及范围；④不良反应轻，而且服用方便；⑤价格合理；⑥当伴发精神病性症状时，可与抗精神病药联用或同时合并使用电休克治疗；⑦有严重自杀倾向的患者用危险性较小的药物以防病人过量服药[8]。
鉴于许多抑郁症病人往往伴有一定程度的焦虑、睡眠障碍，因此临床上常同时合用一些苯二氮卓类药物（如氯硝西泮、阿普唑仑等），以缓解病人的焦虑情绪和失眠。必须指出的是，与苯二氮卓类药物合用并非是SSRIs抗焦虑或对失眠无效，而是药物起效时间较慢，约3～4周后方才能有效治疗抑郁与焦虑。因此，苯二氮卓类药物只是治疗初期和短期使用，一旦SSRIs开始起效，便可逐步减量苯二氮卓类药物，以避免药物依赖的产生。
2．维持或预防复发治疗[2]
原发性抑郁症有易复发的特点，需要维持及预防复发的治疗，但继发性抑郁症不需要维持治疗。在选择维持或预防用药时，应考虑以下情况：①抑郁发作的严重程度；②既往抑郁发作的频度；③自杀的危险性；④出现明显不良反应的危险性。虽然抗抑郁药的维持用药在一定程度上能预防抑郁症的复发，但不能防止转向躁狂发作，甚至可能促发躁狂的发作。正因如此，为避免转躁可合用拉莫三嗪等心境稳定剂（也包括碳酸锂、丙戊酸钠、卡马西平）作为预防复发的药物。
首次急性原发性抑郁发作后，巩固用药4～6个月，以后逐渐减量。若症状再度出现，应再延长治疗3～6个月。对于有2次抑郁发作的患者来说，维持治疗一般为3～5年。老年抑郁症患者则需终生用药。而对于3次发作以上的患者，一般主张终生用药。
目前认为，抑郁发作控制后的4～6个月是易复发的阶段，特别对于中止治疗的患者。随机双盲对照研究证实，SSRIs等抗抑郁药能预防抑郁症的复发。例如，氟西汀与安慰剂对照治疗抑郁症52周，结果用氟西汀的复发率为26%，而安慰剂为57%；在另一项研究中，用帕罗西汀维持治疗的复发率为16%，而安慰剂为43%。