原发性胆汁性肝硬化 (Prinary Biliary Cirohosis,PBC) 是一种慢性胆汁郁积性疾病,主要累及中年女性。病理上表现为时间胆管和间隔破坏,伴汇管区和汇管周围炎症,继之纤维化,最后发生肝硬化。病因未明,免疫异常是最可能的发病机制。去氧胆酸是安全有效的内科治疗,进展型病例最终可能需要接受肝移植。
流行病学
本病呈世界性分布,估计发病率为每百万人中 40-150 人,有区域性聚集现象。但有认为各地报告的发病率不同,可能主要由于健康筛查和肝试验评价的差异,而非真正的地区差异。
本病主要发生于女性,男性病例仅占 10% 。 80% 以上患者的年龄在 40 岁以上。有家族史者发病率明显升高。本病患者的第一代后代发病率比一般人群高 570 倍。
发病机制
本病病因未明,但一般认为本病属自身免疫性疾病。有证据表明,本病时细胞免疫和体液免疫均有异常。
细胞免疫异常主要表现为:
① 大多数患者胆管上皮细胞表面有 HLA 异常表达;
② 胆管破坏区和门脉周围炎症区内有淋巴细胞存在,基因分型属 CD4 和 CD8 ;
③ 外周血中淋巴细胞亚群发生变化,出现自身反应性 T 细胞( autoreactive T cells ) , 刀豆凝集素引起的细胞抑制呈异常改变; ④ 本病患者特异性 T 细胞受体并无明显选择性,但细胞内粘连分子( ICAM-1 )在许多上皮细胞,尤其是淋巴细胞损伤区呈高表达。这些分子可能作为辅助因素,促进破坏性淋巴细胞与其靶细胞之间的相互作用。
体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体( AMA )及其相关抗原。 90% 以上 PBC 患者抗线粒体抗体阳性。目前已知,由此种抗体识别的抗原主要分布于线粒体内膜上一些酶复合体的 E 2 成分( E 2 component ) , 这些酶复合体包括苹果酸脱氢酶复合体( PDC )、支链酮酸脱氢酶复合体和草酰戊二酸脱氢酶复合体。在原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体针对的主要抗原是 PDC E 2 。
目前认为, PBC 时 , 异常表达 HLA 的胆管上皮细胞表面有酷似 E 2 成分的抗原决定簇,使这些胆管上皮细胞成为 T 细胞攻击的目标,从而引发胆管损伤。
病理
本病的主要病理学特征是慢性非化脓性破坏性胆管炎,其经过分为下列 4 期 (图一)。
第 1 期:又称为胆管炎期( Ludwig )或炫耀胆管损害期 (Scheuer) ,主要表现为肝内胆管破坏,累及间隔胆管和叶间胆管。损害常为局灶性,直径约 100 m m 大小。汇管区通常因淋巴细胞偶有少数中性粒细胞或嗜酸细胞浸润而扩张。该期肝实质一般未受累。
第 2 期:又称胆管增生期 (Scheuer 或 ) 汇管周围期 (Lugwig) 。炎症从汇管区扩展到肝实质内,形成所谓界面性肝炎 (Interface hepatitis) 或碎屑样坏死。可见胆管破坏和小胆管增生。
图 -1 PBC 分期模式图。第 1 期: 汇管期炎症,集中于胆管;第 2 期:炎症扩展到肝实质内;
第 3 期:又称疤痕和纤维化期。主要特征为纤维化,汇管区和肝实质内有淋巴细胞浸润,但无再生结节。
第 4 期:即肝硬化期,出现纤维化间隔和再生结节。
(续“之二--临床表现和诊断”)