慢性病毒性肝炎治疗的策略及实施
副标题：
http://www.hbver.com 2003-5-8 作者：姚光弼 点击：29752 来源：医学空间Vol.6 No.3
【中国分类号】 R512.6 【文献标识号】C 【文章编号】1671-0800(2003)01-0002-04
慢性肝炎是指名种病因所致的持续肝脏坏死和炎症超过6个月，并伴有血清转氨酶(ALT、AST)增高。在国内以慢性乙型和丙型为最常见的原因之一，但是也应注意到药物、代谢异常(如脂肪肝)、酒精中毒、自身免疫和遗传性疾病(如：肝豆状核变性，α1)抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等)在某个阶段，也属于慢性肝炎的范畴，要做好鉴别诊断。根据世界胃肠学大会和国际肝病学会的建议，慢性肝炎从病因、组织学和临床3方面进行分类和评估。慢性肝炎的药物治疗应包括病因治疗(如抗病毒)，改变病理和病理生理(如：抗肝纤维化，降低门静脉压力)，改善生化指标(如降低ALT，提高血浆白蛋白)；调节免疫(如用激素治疗自身免疫性肝炎)，治疗并发症等。同时，对病人的健康教育和心理治疗也十分重要。当前在慢性病毒性肝炎治疗上由于商业操作的干扰和学术水平的滞后，存在着不少误区。相当多的中西药或治疗方法都声称具有抗病毒和免疫调节作用，实际上这些见于媒体广告中的“药物”大多是保健食品没药审批号，有些保肝药仅有降酶作用，而无实质上的抗病毒效果。有的药在细胞模型中有抗病毒作用，但在临床应用这些药物，需将剂量增加数百倍，才可能达到在细胞实验中抑制病毒的有效浓度。少药物对化学性肝损害模型有效，但病毒性肝炎的病原和发病机制与实验性肝炎截然不同，岂能将动物实验与临床试验混淆。有一些论文声称某种药或疗法有效，但经不起科学的检验和时间的考验。这种貌如客观的论文，实际是伪科学，最后自欺欺人。要克服这些误区和误导，要大力宣传循证医学，遵循药品临床试验管理规范(GCP)的原则，进行客观的、公正的和科学的试验，不受商业操作干扰。作者拟对在肝炎和肝病研究中的GCP问题，在另文中介绍。
在治疗慢性肝炎方面，医生应仔细听取病人的主诉和阅读各项检查结果要做到：
①全面了解病人患病的过程
②对病人目前的状况作一系统评估
③估计病人今后发展的趋势和预后
④根据以上的了解作出治疗的方案选择，包括基本策略、方法及治疗阶段
⑤对治疗的实施进行定期监测，并作出及时和必要的修改。临床医生对病人要具有同情心、责任性和严谨性。医生应从病人的病情、心理状态、生活质量、工作情况和家庭综合考虑，将治疗方案和方法的有效性、安全性、不足之处、可能的不良反应、经济化费等告诉病人和家属，共同商讨，最后作出双方均认可的决定。在整个治疗过程中，要做好病史及病程的记录，作为完善治疗方案的重要证据。
1 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗
慢性乙型肝炎临床过程和自然史取决于病毒复制周期和宿主免疫应答。其病程一般可概括为：免疫耐受期，免疫标记激活(病毒清除期)和病毒整合于宿主DNA三个阶段，但不能截然分开，有分叉。治疗的目的是能持续抑制或中止病毒的复制，减少肝细胞的损伤，改变性肝炎的自然史，阻止演变为肝硬化和肝癌。目前国际上公认和正式批准的抗乙型肝炎病毒药物为α-干扰素(IFN-α)和拉米夫定，其他一些新药在积极开发中。国内常用的免疫调节剂如：胸腺肽、免疫核粮核酸、胎盘肽、胎盘转移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草药制剂如：甘草酸、苦参素(氧化苦参碱)、苦参碱、猪苓多糖、云芝多糖等，均未能证实确有抗乙肝病毒的效果，需作进一步严格的双盲随机对照的临床试验(RCT)，应用循证医学(EBM)的原则进行考核。
1. 1抗乙肝病毒药的现况
理想的抗乙型肝炎病毒药，至少应具有下列特点：
①具有很强抑制HBV复制的效力。一般来说，服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10-3log10以上。
②安全性好；长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。
③作用持久，停药后发生反跳少。
④耐药性低、HBV发生耐药性变异株的机率低。
⑤同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答。
⑥最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccNDA。目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德伟(Gilead开发)、恩替卡韦(BMS)、依曲西他平(Triangle)、Ly582563(又称MCC-478，Eli Lilly开发)、克力夫定(Triangle)、L-Fd4C(Achillion)、LdT和valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。其中阿德福韦(Adefovir dipivoxil)最近已被美国FDA批准(2002年9月)上市，在国内由GSK启动，于2002年12月进行临床试验。恩替卡韦(Entecavir)国内已完成I、II期临床试验，准备启动III期临床试验。在国外已基本完成III期临床试验。过去几种曾试用于治疗慢性乙型肝炎的药物如：阿糖腺苷(单磷酸钠)、阿昔洛伟、泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠，在国外均未进入III期临床试验，已淘汰，无发展前景。国内不宜对此进行低水平重复的研究。
1.2 α-干扰素(IFN-α)
α-干扰素系一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞的抗病毒和免疫调节作用，发挥效果。干扰素有几种，其抗病毒活力有所不同，要仔细选用。
1.2.1 IFN的疗效
近期疗效：4个月疗程，显效率达30%-40%(指ALT复常，DNA阴转，HBeAg阴转)，20%达到血清转换(HBeAg阳性转为抗-HBe阳性)。1项汇总分析15个RCT共837例的结果提示，HBsAg阴转率为7.8%(对照为1.8%)，HBeAg阴转率为33%(对照为12%)，HBV DNA转阴率为37%(对照17%)[2、3]。
远期疗效：凡达到HBeAg/抗-HBe血清转换病人约80%-90%持续有效，其中约30%病人可获得HBsAg阴转，HBV DNA(PCR)阴转，但能彻底清除体内病毒者仅占少数。有一项9年长期随访的研究结果，肝硬化和肝癌的发生率降低，生存期比对照组延长。即使未达到血清转换的病人，也有实质上的好处。另一项研究表明，长期持续缓解的病人，肝组织学的进展变慢，肝硬化和肝癌的发生率降低，死于肝病的发生率减少。根据经济学分析，干扰素治疗的成本/效果和成本/效益均优于对照组。
影响干扰素疗效的因素：HBeAg阳性，ALT≥2ULN(正常值上限)，肝组织学坏死，炎症活动性较高，HBV DNA轻中度增高，女性，较近期感染和无肝硬化的病人，治疗应答较好。ALT正常，HBeAg阴性，肝组织学基本正常或轻度活动，新生儿期感染，病程长，肝硬化，合并HIV或HCV者疗效差。
1.2.2 病人的选择
①慢性乙型肝炎病人：HBeAg阳性，HBV DNA阳性(斑点杂交法阳性，或定量法>105拷贝/ml)，ALT≥2ULN、<10 ULN，胆红素小于25μM/L。②HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性病人，可能为前C区变异，疗效较差，易复发。③处于免疫耐受期病人，ALT正常患者，疗效差，不宜应用。④HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT增高者，代偿期肝硬化必要时可考虑，但需慎用，不良反应大。可从小剂量开始逐浙增加。⑤失代偿性肝硬化禁用。
1.2.3 剂量、疗程
5MU，每周3次，皮下注射。欧美用10MU，一周3次，或5MU，每日一次。疗程4-6月。
1.2.4 不良反应
流感样症状、乏力、厌食、关节疼痛、体重减轻、脱发、白细胞和/或血小板减少、抑郁、睡眠差、激动、自身抗体和自身免疫病等。
1.3 拉米夫定(Lamivudine,3TC,贺普丁)
作用机制为抑制病毒DNA聚合酶(反转录酶)，和阻止病毒的复制。但不能清除细胞内HBV的cccDNA，故停药后，又可能出现病毒复制。长期应用，在宿主的免疫应答配合下，可达到长期的稳定，HBeAg/抗-HBe的转换，ALT正常，肝细胞学明显改善。
1.3.1 疗效
拉米夫定能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制，减少血液 和肝脏内病毒的载量，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化，清除HBeAg和促进HBeAg/抗-HBe的血清转换，提高病人的生存质量。疗效与治疗前ALT水平、HBV DNA载量、肝脏病变程度有关。一般来说疗程较长疗效也较好，但是长期治疗导致病毒出现YMDD变异的机率也相对增加。所以要平衡这个矛盾，选择合适的对象是关键。根据作者等III期临床试验3年总结，凡治疗前ALT>2ULN者，其HBeAg阴转率和血清转换率分别为42%和34%，而ALT正常者，HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA阳性的病人仅为10%和9%(p<0.01)。
1.3.2 病人的选择
①慢性乙型肝炎病人，HBsAg持续阳性6个月以上，不论HBeAg阳性或阴性，HBV DNA阳性(或>105拷贝/ml)，年龄>12岁，体重>33kg，治疗前一个月至少1-2次ALT>2ULN。
②非活动性慢性病毒携带者，HBsAg阳性病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，ALT正常者，不宜治疗。应定期随访观察。
③慢性乙型肝炎病人，如ALT在1-2ULN之章是否需治疗，尚不明确。最好作肝活检，如组织学有明显坏死和炎症，则治疗效果好。如在过去3-6个月内ALT反复波动，至少有1-2次>2ULN，则也可考虑治疗，否则暂缓，定期观察。
④失代偿性肝硬化准备作肝移植的病人，应在术前4-6周开始用拉米夫定，同时在术中和术后加用高效价乙肝免疫球蛋白。
⑤失代偿性肝硬化是否可用拉米夫是一个难题。因为失代偿性肝硬化的每年死亡率约为20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆转肝脏的严重病变和门静脉高压。其近期疗效取决于病人肝脏疾病的程度。治疗前血清胆红素增高明显，肌酐异常和HBV DNA高载量者，疗效差[4]。建议应经有关领导部门及单位伦理委员会批准，在有经验的专科医师指导下，谨慎地进行临床研究和总结经验。
1.3.3 剂量和用法
每日一次，每次1片(100mg)。减量可影响疗效。肾功能不全者，根据血清肌酐和肌酐清除率调整剂量。
1.3.4 疗程和停药
对于HBeAg阳性病人，疗程至少1年，如无不良反应，可延长到出现HBeAg/抗-HBe血清转换，斑点杂交法HBV DNA阴性(或PCR定量法病毒载量<105拷贝/ml)，再继续服用6个月，然后停药，约60%-80%病人可持续有效。对HBeAg阴性病人如果有效，至少需治疗2年或以上，血清病毒载量>105拷贝/ml的可再用拉米夫定治疗，仍可有效。至于停药后临床与可能出现ALT反跳或病情加重的现象，其结果最终取决于病人治疗前肝脏代偿功能。对一般慢性肝炎而言，即使反跳或复发，经适当处理，能渡过难关。如肝脏病变严重，失代偿者，可发生严重后果。所以治疗前对病人做全面的评估和选择，以及治疗中加强观察，十分重要[5]。
1.3.5 病毒的变异及临床处理
长期应用拉米夫定，由于病毒对药物的选择作用，可出现变异，主要的变异是HBV聚合酶的活性区发生YMDD(酪-蛋-门冬-门冬氨酸)，其蛋氨酸(M)被颉氨酸或异亮氯基酸所取代(M552V，M551I)，这往往同时伴有528位亮氨酸被蛋氨酸所取代。HBV发生YMDD变异后对拉米夫定可能发生耐药，临床上可有HBV DNA增高，ALT反跳伴有临床症状加重。但并不一定有临床恶化和复燃。一般不应停药，仍应继续用拉米夫定，大多数病人仍可持续有效或稳定。对少数病情加重和失代偿的病人，加强支持和对症治疗。
1.3.6 需进一步研究的问题
失代偿性肝硬化如有病毒明显复制能否用拉米夫定。首先要明确拉米夫定是抗病毒药，不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，肝移植是首选的治疗。其次，失代偿性肝硬化预后差，合理应用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改变其结局。另一方面，应用拉米夫定时出现的病毒YMDD变异，可能使病情恶化，使临床处于两难的境地，因此如何合理应用，要权衡利弊，审时度势，经医院行政管理部门和伦理委员会同意，与病人及家属说明后作出明智的选择。
1.3.7 联合用药
国外几个大系列的随机对照研究并未证明拉米夫定联合干扰素能提高疗效，反之不良反应发生增高。联合用药应有明确的理论依据，遵循我国GCP原则，经有关领导部门的批准，根据循证医学原则设计方案，才可实施。目前已出现不少盲目合并用药的现象，这些没有事实依据的联合用药，如三联、四联、五联疗法等，不仅浪费了资源，并已出现一些严重的不良反应，对此不能给予支持。
2 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗
丙型肝炎特别是慢性丙型肝炎的治疗。以重组α干扰素为首选。近10年来，慢性丙型肝炎的治疗历经了5个阶段，疗效显著提高(见表1)。
2.1 病人的选择
①抗-HCV阳性，HCV RNA阳性，ALT增高的慢性丙型肝炎病人。②抗-HCV阳性，HCV RNA阳性，ALT增高的丙型肝炎所致的代偿性肝硬化。③抗-HCV阳性，HCV RNA阳性，ALT正常的人一般不宜治疗。可作肝活检如坏死、炎症或肝纤维化明显可考虑治疗。④仅抗-HCV阳性，HCV RNA阴性病人，不宜治疗。⑤急性丙型肝炎病人，抗-HCV阳性，HCV RNA阳性，ALT增高者，单用干扰素治疗效果好，疗程一般只需6个月。
表1 慢性丙型肝炎治疗的进展
治疗方 持续病毒应答率(SVR)
干扰素3MU tiw*6月 12%-15%
干扰素3Mu tiw*12月 15%-25%
PGE干扰素180μg/d*12月 44%-69%
干扰素3Mu tiw*12月
利巴韦林(0.8-1.2g/d)*12月 33%-47%
PEG干扰素180μg/d*12月
利巴韦林0.8-1.2g/d*12月 45%-75%
注：HCV基因型型的SVR较低，SVR为40%-51%
2.2禁忌证
失代尝性肝硬化，骨髓抑制，未控制的糖尿病，自身免疫或自身免疫性肝炎，忧郁症，甲状腺疾病，肾功能不全，精神病患者。
2.3 疗效及评估
疗效评估的终点可分为：治疗结束的疗效(ETR)和停药6个月后的持续疗效(SR)。
评估指标包括：肝脏生化功能(ALT)，病毒载量(PCR定性阴性或定量<50IU/ml)和肝细胞织学评估(METAVIR评分)。以持续病毒应答率(SVR，Sustained Virological Response)为最重要的临床疗效指标[6]。凡达到SVR者，其肝功能、肝组织学和生活质量均显著改善，肝硬化和肝癌发生率明显减少。
2.4 药物的选择
国内供应的α-干扰素(IFN-α)有：IFN-α2a,IFN-α2b,IFN-α1b和重组复合干扰素(CIFN)，前3者用量为3MU，后者为9μg或15μg，均为皮下注射、每周3次(tiw),疗程12个月。合并应用口服利巴韦林(800-1200mg/d), 利巴韦林剂量应根据体重适当调整，中国人大多用800-1000mg/d.目前欧美国家以应用聚乙二醇化干扰素(PEGIFN)联合利巴韦林为首选[7]。如病人因明显贫血，不适应利巴韦林，则可单用PEG IFN。PEG IFN有2种，为PEG IFN-α2a(Pegsys)和PEG IFN-α2b(PEG Intron A),分子量分别为40 kD和12kD，清除半衰期分别为77h-90h和36h-40h,由于PEG IFN在血内存留时间长，可持续抑制病毒，仅需每周注射1次。PEG IFN-α2a 的剂量为180μg，PEG IFN-α2b 剂量为0.5-1.0μg/kg。PEG IFN在国外已批准治疗慢性丙型肝炎，国内预计在2003年第3季度上市。
2.5 影响疗效的因素
年龄、性别、病毒基因型、血液病毒载量、肝纤维化程度、饮酒、合并HIV感染、脂肪肝等，均影响疗效。特别是基因型的影响最大，基因为2、3型的疗效比1、4、5或6型为优，病毒载量<3.5*106拷贝/ml者的疗效比大于此数字者为好[8]。
2.6不良反应
干扰素的不良反应见前，但由于疗程长，更应严密观察其不良反应，特别对精神神经系、血液系、甲状腺和自声免疫病。合并用利巴韦林可发生溶血性贫血，如血红蛋白比疗效前减少10%或以上，考虑减量，如血红蛋白减少到≤50g/L,则应停用。
2.7几个要研究的问题
早期停药：如治疗3个月后，HCV RNA下降不显著(<102拷贝/ml)，就应考虑停用。再继续原方案治疗，达到SVR的机会很小，应该改用其他方案。复发和无效病人的再治疗：复发是指ETR有效，停药后又复发，这时再用IFN或PEG IFN加利巴韦林仍可有效，疗程可延长到18-24个月，需注意不良反应。无效系指在治疗期间，不出现病毒应答的疗效，这时应改换方案。肝移植后发生丙肝的治疗：原则上与慢性丙型肝炎相同，但疗效不一定很好。合并HIV感染；首先应考虑病人的免疫状态，如临床稳定期，CD4>200μl，用IFN或PEG IFN加利巴韦林可有效。
3.5 偶然再次给药，又发生肝损害
3.6 可出现嗜酸性粒细胞增多(>6%)
3.7 有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理与临床征象
3.8 药物诱导淋巴细胞转化试验假阴性多，有诱发肝功能衰竭的危险，我国少用。
4 治疗原则
4.1 停用可疑损肝药物
4.2 给予护肝治疗，包括维生素等支持治疗(一般同肝炎)，如病情严重可使用人工肝
4.3 应用特殊解毒剂，如N-2酰半胱氨酸、还原型谷胱甘肽(泰特、古拉丁)、凯西莱、肝泰乐、易善复(必需磷脂)等。N-2酰半胱氨酸可降低扑热息痛所致急性肝衰病死率。
4.4 药物性胆汁淤积，可选用腺苷蛋氨酸(思美泰)500-1000mg静滴，qd,熊去氧胆酸300-600mg/d，短程肾上腺皮质激素，苯巴比妥(酶诱导作用)，消胆胺8-12g/d。可选用。
5 常见引起肝损药物
5.1 抗菌药物 青霉素G仅有少数报道，半合成青霉素中有可能引起肝损者，如阿莫西林、苯唑西林(青Ⅱ)、羧苄西林钠、红霉素、四环素、磺胺药、呋喃妥因、氯霉素、克林霉素、灰黄霉素、酮康素、异烟肼、利福平、氨苯砜等，PAS能引起5%病例的药物性过敏反应，1%患者表现为淤胆型肝炎。酮康唑引起肝损的报告已千余例，主要是淤胆，有数例引起死亡。氟孢嘧啶也有肝损的报道。
5.2 解热镇痛药 对乙酰氨基酚、卡马西平、阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康、消炎痛均可引起淤胆性肝炎，水杨酸类可引起脂肪肝。
5.3 镇静类药 安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、丙戊酸、苯妥因钠、三氯双铜等
5.4 心血管药 肼苯达嗪、巯甲丙脯酸(卡托普利)、硝苯地平、心得安、胺碘酮、洛伐他丁、心舒宁；降脂药中吉非罗齐、非诺贝特
5.5 降糖药 格列齐特、甲苯磺丁脲(甲糖宁)、氯磺丙脲、氯磺丁脲、优降糖、美他已脲，妥拉磺尿
5.6 抗甲状腺药 甲(丙)基硫氧嘧啶、甲亢平(卡比巴唑)、他巴唑
5.7 H2受体阴滞剂 如西米替丁、雷尼替丁等
5.8 抗癌药 氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、长春新碱、依托泊甙
5.9 性激素药 已烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、孕酮、睾酮等
5.10 麻醉药 氨烷以及咖啡因、茶碱等。
6 引起肝损中草药
6.1 药物
6.1.1 植物类 黄药子、川楝子、望江南子、油桐子、苍耳子、蓖麻子、雅胆子、雷公藤、龙葵、番泻叶、大黄、泽泻、山道年蒿、红茴香、桑寄生、姜半夏、棉籽、薄黄、千里光、紫金牛、农吉利(野百合)、白芨、元胡、防已、金不换、艾叶、虎杖、石榴皮、酸枣根皮、五倍子、巴豆、相思子、贯众、欧亚薄荷、地榆、水田七、土三七、苏铁、芸香、冬青叶、四季青、桑树、丁香、合欢皮、土荆芥、大枫子、天花粉、猫尾草、肉豆蔻、麦角、商陆、罂粟、乌头、常山、石蒜、麻黄、黄芩、广豆根、芫花、蛇莓、白果、及已。
6.1.2 动物类 红娘子、鱼胆、青娘子、斑蝥、蜈蚣、穿山甲等。
6.1.3 矿物类 胆矾、黄丹(密陀僧)、硫磺、雄黄、砒霜等。
6.1.4 中成药 壮骨关节丸服20-40d可发生药物性肝病、大活络丸、六神丸(蟾素)、首乌片、甘草片(30-40片/d-100片/d出现肝损)、复方青黛丸、小柴胡汤、蟾皮胶囊、牛黄解毒片、疳积散、百消丹、消核丸等。
6.1.5 注射液：参麦、复方丹参针、四季青、双黄连等注射液均有报道致肝损。
6.1.6 外用药：虎杖、老虎节、石榴皮、黄沧叶、按叶、地榆、酸枣根皮、五倍子等实验对肝脏有严重损害，近报道老虎节引起重肝5例，故外用药也不容忽视。
6.2 引起肝损的可能原因
6.2.1 中草药本身 成分十分复杂，产地、种植、采集、加工、炮制、运输、贮存等多环节中均可污染及影响成分变化及药效、剂量、用法(如静注、肌注)，方剂与成药，药味过多成分更复杂，相互作用的产物影响等。
6.2.2 人为因素 认为中草药无毒性，长期服用，误导误用，人为扩大偏方、秘方疗效，病人不遵医嘱，自服或误服某些有毒的中草药，机体的状态(营养、年龄、免疫功能、疾病情况、过敏体质、遗传背景等)，个别医生不懂药理，乱配、滥用，几十味组成一方。要慎记“见药三分毒”的古训，中病即止，不滥用、不随意超量使用，不盲目使用“土方”、“秘方”。
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