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恩曲他滨Emtriva (emtricitabine)

——恩曲他滨有抗乙肝病毒活性但与抵抗突变相关

2006-01-18 13:15:34 作者：新特药房来源：新特药房药讯浏览次数：244 文字大小：【大】【中】【小】

一项研究显示，用恩曲他滨治疗48周，可使慢性乙型肝炎(HBV)患者组织学、病毒学和生物化学显著改善，但是与抵抗突变的高发生率相关，停止用药可能出现病毒学复发。

研究者指出，恩曲他滨是一种拉米夫定样核苷类似物，被批准用于HIV感染的治疗，但也有抗HBV的临床活性。新加坡国立大学医院的Seng Gee Lim博士及其同事以安慰剂做为对照，比较了恩曲他滨（200 mg，每日1次）对过去未使用过核苷或核苷酸的248例慢性HBV患者治疗48周的安全性和功效。

研究组在1月9日的《内科学档案》（Arch Intern Med 2006;166:9-12,49-56）上报告，与安慰剂组比较，恩曲他滨引起62%的患者显著的病毒学改善，65%的患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常化，54%的患者完全病毒抑制（HbeAg阳性患者的39%，HbeAg阴性患者的79%）。安慰剂组出现这3项参数改善的患者百分数分别为25%, 2%和25%。当终止用药时，恩曲他滨治疗组有23%的患者发生HBV感染加重，服用药物的患者中有13%检测到恩曲他滨抵抗突变。一篇评论的作者说，这是恩曲他滨治疗慢性HBV最重要的弱点。

密歇根大学医疗中心的Anna S. Lok博士及其共同作者Stephen N. Wong博士认为，随着有显著较低抵抗风险的较新的抗病毒药物的出现，恩曲他滨将不再单独用于治疗乙型肝炎。联合使用恩曲他滨和替诺福韦是否优于其它已批准的乙型肝炎治疗药物还需要确定。

【药品名称】
通用名称：恩曲他滨胶囊
商品名称：惠尔丁
英文名称：Emtricitabine Capsules
汉语拼音：Enqutabin Jiaonang
【成份】本品主要成份为恩曲他滨。
化学名称：（2R，5S）-5-氟-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基）胞嘧啶。
化学结构式：

分子式：C8H10FN3O3S
分子量：247.24
【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色颗粒或粉末。
【适应症】
与其他抗病毒药物合用于成人HIV-1感染的治疗。患者为未经过逆转录酶抑制剂治疗和经过逆转录酶抑制剂治疗病毒已被抑制者。
【规格】0.2g。
【用法用量】成人口服一日一次，一次0.2g，可与食物同服。
【不良反应】
临床应用中，接受恩曲他滨和其它抗病毒药物治疗，最常见的不良反应有头痛、腹泻、恶心和皮疹，程度从轻到中等严重。约1%病人因以上原因中止服药。所有不良反应发生频率与对照组相当，但皮肤色素沉着在恩曲他滨组略高。皮肤色素沉着以出现于手掌和/或足底明显，一般较轻，且不伴其他症状。其临床意义及机制尚不明确。本品治疗出现不良反应总结见下表。
301A和303组（0～48周）应用本品治疗患者中不良反应出现≥3%统计：

不良反应事件 303 301A
恩曲他滨+齐多夫
定/司他夫定+
NNTRI/PI
(n=294) 拉米夫定+齐多
夫定/司他夫定+
NNTRI/PI
(n=146) 恩曲他滨+
去羟肌苷+
施多宁(n=286) 司他夫定+
去羟肌苷+
施多宁(n=286)
全身症状
腹痛 8% 11% 14% 17%
乏力 16% 10% 12% 17%
头痛 13% 6% 22% 25%
消化系统
腹泻 23% 18% 23% 32%
纳差 4% 5% 8% 12%
恶心 18% 12% 13% 23%
呕吐 9% 7% 9% 12%
运动系统
关节痛 3% 4% 5% 6%
肌痛 4% 4% 6% 3%
神经系统
幻梦 2% <1% 11% 19%
抑郁症 6% 10% 9% 13%
眩晕 4% 5% 25% 26%
失眠症 7% 3% 16% 21%
N病/周围N炎 4% 3% 4% 13%
感觉异常 5% 7% 6% 12%
呼吸系统
咳嗽加重 14% 11% 14% 8%
鼻炎 18% 12% 12% 10%
皮肤
皮疹1 17% 14% 30% 33%
1．皮疹包括皮疹、搔痒症、斑疹、风疹、水疱疹、脓疱疹和过敏性皮疹。
NNTRI：非核苷类逆转录酶抑制剂PI：蛋白酶抑制剂
实验室检查：
实验室检查指标异常在恩曲他滨与对照组频率相似，总结如下。
接受恩曲他滨治疗出现实验室检查异常(3/4)级报道：

接受治疗患者人数
303 301A
恩曲他滨+齐多夫定/司他夫定   +NNTRI/PI
(n=294) 拉米夫定+齐多
夫定/司他夫定
+NNTRI/PI
(n=146) 恩曲他滨+
去羟肌苷+
施多宁(n=286) 司他夫定+
去羟肌苷+
施多宁(n=286)
总计 31% 28% 34% 38%
ALT(>5.0×ULN1) 2% 1% 5% 6%
AST(>5.0×ULN) 3% <1% 5% 6%
胆红素(>2.5×ULN) 1% 2% <1% <1%
肌酸激酶(>4.0×ULN) 11% 14% 12% 11%
中性粒细胞(<750mm3) 5% 3% 5% 7%
胰淀粉酶(>2.0×ULN) 2% 2% <1% 1%
血清淀粉酶(>2.0×ULN) 2% 2% 5% 10%
血糖(<40或>250mg/dL) 3% 3% 2% 3%
血清脂肪酶(>2.0×ULN) <1% <1% 1% 2%
甘油三酯(>750mg/dL) 10% 8% 9% 6%
1.ULN:正常上限值
【禁忌】既往有对产品中药物成份过敏者禁用。
【注意事项】
恩曲他滨经肾脏排泄，肾功能损害病人酌情减量。由于恩曲他滨并不能阻止HIV感染可能，避免任何导致HIV感染的行为。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
恩曲他滨是否经乳汁分泌尚未知。由于存在着HIV母婴传播途径及发生严重不良反应的可能性，接受恩曲他滨治疗的哺乳期妇女应避免授乳。
动物试验未见胚胎发育和畸形儿率增加，但在孕妇中用药尚缺乏充分对照性研究，因此孕妇慎用。
【儿童用药】尚不明确。
【老年用药】尚不明确。
【药物相互作用】
临床研究合并用药的有茚地那韦(Indinavir)，司他夫定(Stavudine),泛昔洛韦(Famciclovir)，特洛福韦(Tenofovir)，这些药物中未发现明显临床相互作用。
【药物过量】
目前无恩曲他滨药物的解毒剂。一项临床研究发生在11例病人单次剂量达1200mg记录，未有严重不良反应报道。过量服用的影响未知。一旦发生应监测病人毒性反应现象，必要时予以支持治疗。
【药理毒理】
药理作用：恩曲他滨为化学合成类核苷胞嘧啶。其抗HIV-1的机制是通过体内多步磷酸化，形成活性三磷酸酯竞争性地抑制HIV-1逆转录酶，同时通过与天然的5-磷酸胞嘧啶竞争性地渗入到病毒DNA合成的过程中，最终导致其DNA链合成中断。其抗HBV的机制是由于HBV复制过程含有恩曲他滨的作用靶点，即逆转录过程。对哺乳动物DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ抑制活性弱。
体外抗病毒活性：体外进行的实验室和临床抗HIV病毒株有淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和周围血单核细胞中评估。50%抑制浓度（IC50）值范围是0.0013～0.158μg/ml。在与核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）联用的研究中，显示有药物协同作用。多数的合并用药临床研究还未进行。体外试验显示对HIV-1中A、C、D、E、F和G亚型有抗病毒活性（IC50值范围是0.007～0.075μg/ml），对HIV-2型显示有种属特异的抑制活性（IC50值范围是0.007～1.5μg/ml）。
耐药性：挑选对恩曲他滨耐药HIV病毒株，对其基因型进行分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV反转录酶基因密码子184的突变相关，结果发生蛋氨酸被替换成缬氨酸或异亮氨酸（M184V/I）。
耐药HIV病毒株分离自接受恩曲他滨单一用药或与其它抗病毒药联合用药治疗过的病人。一项临床资料报道未接受治疗病人组中37.5%显示对恩曲他滨敏感性低，基因分析这些病毒株耐药的原因为HIV反转录酶基因M184V/I突变。
交叉耐药性：一些核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）之间的交叉耐药性已被认可。对恩曲他滨耐药病毒株（M184V/I）对拉米夫定和扎西他滨耐药，但对阿巴卡韦、去羟肌苷、司他夫定、特洛福韦、齐多夫定和NNRTIs(地拉韦定、施多宁和奈韦拉平)仍敏感。分离自阿巴卡韦、去羟肌苷、特洛福韦和齐多夫定治疗后的HIV-1病毒株含K65R突变显示对恩曲他滨敏感性降低。对司他夫定和齐多夫定耐药（含M41L、D67N、K70R、L210Y/F、K219Q/E突变），对去羟肌苷耐药（L74V突变）病毒株仍对恩曲他滨敏感。含K103N突变HIV-1与NNRTI类药耐药相关，对恩曲他滨敏感。
致突变：细菌回复致突变试验（Ames试验）、小鼠淋巴增殖试验和小鼠微核试验未显示基因毒性。
生殖毒理：雄性大鼠给予剂量相当于人临床给予日剂量200mg的暴露剂量（AUC），雌性小鼠给予剂量相当于人临床给予日剂量200mg的暴露剂量（AUC），对生育力未见影响。子代从出生前到性成熟期每日给予剂量的暴露量（AUC）相当于人临床剂量200mg的暴露量，小鼠子代生育能力正常。
小鼠暴露剂量（AUC）在60倍人的剂量，兔暴露剂量（AUC）在120倍人的剂量，未见胚胎发育和畸形增加，在孕妇中未进行充分和良好对照的研究。因为动物的生殖研究不常能预测人的反应。只有在有明确需要时，本品才能用于孕妇。
【药代动力学】
药动学评估在健康志愿者和HIV感染个体中进行。两组人群中药物代谢动力学相似。
吸收：口服给药吸收迅速，分布广泛，给药1～2小时后血浆药物浓度达峰值。20例HIV感染病人倍数剂量口服给药，（平均值±SD）恩曲他滨血浆峰浓度（Cmax）为1.8±0.7μg/ml，24小时血浆药物浓度时间曲线下面积（AUC）为10.0±3.1hr*μg/ml。给药后24小时平均稳态血浆浓度为0.09μg/ml。平均生物利用度为93%。倍数剂量给药药动学与剂量（25～200mg）成比例。
分布：体外恩曲他滨与人血浆蛋白的结合率<4%,当浓度超过0.02～200μg/ml范围时以游离状态存在。在峰浓度时，血浆与血液药物浓度比率为1.0，精液与血浆药物浓度比为4.0。
代谢：体外研究显示恩曲他滨不是人类CYP450酶抑制剂。服用14C标记的恩曲他滨，以原形到达尿（86%）和便（14%）中。剂量的13%转化成三种代谢物。其生物转化包括硫基部分的氧化形成3’-亚砜非对映异构体（9%），与葡萄糖醛酸结合形成2’-氧-葡萄糖苷酸（4%）。其它代谢物尚未确定。
排泄：恩曲他滨血浆半衰期约10小时。肾脏恩曲他滨清除率比血肌酐清除率大，推测通过肾小球滤过和肾小管分泌途经排出，可能有与其竞争的经肾排泄的物质。
【贮藏】密封，干燥处保存。
【包装】双铝包装，7粒/板×1板/盒；7粒/板×2板/盒。
【有效期】暂定12个月。
【执行标准】国家食品药品监督管理局标准YBH34062005
【批准文号】国药准字H20052301
【生产企业】
企业名称：河北医科大学制药厂

2009EASL乙肝诊治指南-最新治疗结果

目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。
以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBVDNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。
（1）对于HBeAg阳性患者，聚乙>醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30％，核苷类似物约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3％～4％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3％。
（2）对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63％、72％、51％、90％、88％和91％。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。

图1采用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBVDNA检测方法，所有药物并非头对头比较。

图2采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBVDNA检测方法，所有药物并非头对头比较。

欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。

治疗失败

将原发不应答[12周时乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒学应答[继续治疗期间实时聚合酶链反应（PCR）检测到HBV DNA]和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。

原发不应答

与其他核苷类似物（NUC）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。

部分病毒学应答

现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。

病毒学突破

依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平，应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高]前尽可能早期识别出病毒耐药，如果可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。

一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。

对拉米夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。

对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。

对替比夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。

对恩替卡韦耐药加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。

对替诺福韦耐药目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。
在公开发表的试验中，首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。

如何监测治疗和终止治疗

聚乙二醇干扰素α的有限期治疗

接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。

对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的转归。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归，因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答，即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。

对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的，因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBV DNΑ检测不到，6个月后应检测HBsΑg。对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。

HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗

NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。研究提示，采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。

核苷类似物长期治疗

治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBV DNΑ降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。HBV DNΑ检测对于发现治疗失败至关重要。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。

NUC经肾代谢，推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。

HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用。