白细胞介素-8是皮肤表皮细胞的强力生长因子，可导致银屑病病灶中异常角质形成细胞过度增生。白细胞介素-8也是嗜中性白细胞的强烈化学趋向因子，能汇集体内嗜中性白细胞侵入皮肤炎症部位并激活周围的细胞产生强化炎症反应，此外,白细胞介素-8促进血管生长因子的表达和分泌，从而大大促进银屑病病灶内血管形成，使表皮细胞异常增生得以获得充分的血液供应，加速表皮细胞的生长和增殖，所以白细胞介素-8在银屑病的发病机制中起着重要作用。

    大量临床研究证实，银屑病病灶内白细胞介素-8的含量远远高于非受累皮肤或正常皮肤。针对此种在银屑病发生中起重要作用的白细胞介素-8，加拿大YES生物技术研究有限公司研制，在加拿大Yes生物技术研究有限公司研制了抗人白细胞介素-8单克隆抗体乳膏(商品名称：恩博克乳膏剂)(45ug/g)，外用治疗银屑病。恩博克乳膏剂具有拮抗人白介素-8作用，可抑制白细胞趋化性，具有抗炎作用，从而调整角质形成细胞的异常增殖和分化，达至治疗银屑病的效果。

    经I、II、III期临床研究试验验证，恩博克乳膏治疗寻常型银屑病疗效好，安全性高。适用于各种形态的寻常型银屑病的外用治疗。

    1．临床试验目的：

    恩博克乳膏剂属国家生物制剂一类新药。目前已完成了I、II、III期临床研究，经审查，取得国家药品监督管理局的试生产批谁文号(批准文号：国药试字２００１０００３、国药试字２００１０００４号)。为了详细观察恩博克乳膏剂在外用治疗银屑病中大样本病例长期使用后的安全性，以及继续考察疗效，为此药试字号转为准字号提供临床依据，现进行Ⅳ临床试验研究。

    由国家临床药品研究基地（皮肤病药物）—中国医学科学院皮肤病研究所为组长单位等多家医院共同进行。包括：

(１) 辽宁省人民医院

(２) 吉林大学第二医院（原吉林大学白求恩医学部第二临床医院）

(３) 沈阳市第七人民医院

(４) 大连医科大学附属第一医院

(５) 大连医科大学附属第二医院

(６) 大连市皮肤病防治所

(７) 山东省皮肤病防治所

(８) 中国医学科学院皮肤病研究所

(９) 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

(10) 南京军区南京总医院

(11) 北京协和医院

(12) 北京大学第一附属医院

(13) 首都医科大学宣武医院

(14) 北京空军总医院

(15) 北京友谊医院

(16) 北京大学人民医院

(17) 济南市皮肤病防治院

(18) 山东大学齐鲁医院

    根据卫生部药政局颁布《新药（西药）临床研究指导原则》中皮肤病外用药物临床研究指导原则(1993)、国家药品监督管理局颁布《新生物制品审批办法》(1999)、《新药审批办法》(1999)和《药品临床试验管理规范(GCP)》进行。

3．1.  适应症：以各种形态寻常型银屑病为主，包括掌跖脓疱型银屑病。

3．2.  试验方法：

    多中心、开放性临床试验。

    恩博克乳膏由加拿大Yes生物技术研究有限公司提供。提供每批生产批号、质量检验报告书、药品规格：10克/支。药中白细胞介素-8单抗含量45μg/g；储存条件：2~8℃。

3．4  给药方法：外涂恩博克乳膏每日二次。涂药前清洗患处，尽量除去皮屑后，将本品适量涂于皮损处，轻揉数分钟。连续治疗8周。

    治疗前、治疗期间每2周，随访一次。对基本痊愈病人在停止治疗后随访8周±7天，观察是否复发。如复发者还应详细记录病情。

    每次随访应详细、准确记录靶皮损直径、皮损红斑、浸润肥厚、脱屑或脓疱数量（掌跖脓疱型银屑病者）的改变，并记录瘙痒症状。靶皮损直径和脓疱数量填写实际数，皮损红斑、浸润肥厚、脱屑及瘙痒等，依病情程度轻重按0、1、2、3、4评分 (分别见寻常型银屑病和掌跖脓疱型银屑病的临床病例观察表)。在临床病例观察表格中逐项详细填写，同时记录不良反应。

    部分患者治疗前、后做血、尿常规、肝、肾功能（ALT、BUN）等检查。

    对约500～600例入选患者，各留取治疗前和疗程结束后的血清0.5ml，冻存于-20℃，集中到东莞宏远逸士生物技术药业有限公司进行HAMA反应的检测。

每个中心提供3例典型病例治疗前、后照片。

    临床疗效是基于靶皮损直径、红斑、浸润肥厚、鳞屑、瘙痒或脓疱数量等参数，采用积分的方式进行评定。根据这些临床症状和体征改善程度(疗效指数)分别评定为基本痊愈、显效、进步、无效四级。分别对每项体征、症状单项进行评估。

改善程度(疗效指数)% = (治疗前积分—治疗后积分)÷治疗前积分×100%

基本痊愈：改善程度（疗效指数） ³ 90%；

显    效：改善程度（疗效指数）60%～89%；

进    步：改善程度（疗效指数）20%～59%；

无    效：改善程度（疗效指数）＜20%。

有效率： (基本痊愈例数＋显效例数)÷可供疗效评价的病例总数×100%

基本痊愈率：基本痊愈例数÷可供疗效评价的病例总数×100%

    重点观察使用药品治疗过程中发生的任何不利的医疗事件，分为严重不良反应事件与一般不良反应事件。一般不良反应事件按症状的程度分为三度。

    轻度：症状轻，持续时间短，不给病人造成痛苦，不须停药，不经处理可以自然消退。

    中度：症状较为明显，如局部出现明显的炎症性红斑和丘疹，但无水疱和渗液，停药后给予一般性处理，症状即可消失。

    重度：症状发生早、严重，如局部红斑基础上发生水疱、糜烂、渗液、使用皮质类固醇治疗才能控制。

    根据发生不良事件与试验药物之间的因果关系，分为：

（1）肯定有关；（2）可能有关；（3）肯定无关；（4）可能无关；（５）无法判定。统计不良反应时，应将⑴、⑵列入进行统计。（3）、（4）、（５）可不必列入不良反应统计。

对中途停止治疗者，因未完成预定疗程，可以不计疗效，但应观察和统计不良反应。

 

            本临床试验设立专职数据管理员，用FoxPro软件编制数据库。对于研究者填写，并经监查员复核的CRF以双份输入的方法将所有数据录入已经建立的数据库中，数据经过检查和核查后予以锁定。

            由生物统计学专业工作人员配合本临床试验的主要研究者（临床试验负责人）制定统计学分析计划书，并在数据锁定前予以确认。

         根据统计分析计划书，实施资料的统计方法，具体包括：

    对参与临床试验病例的疗前人口学资料、临床分型、病期、症状与体征及其积分状况，以及实验室检测结果等基线资料进行统计描述。

          分别对靶皮损直径、红斑、浸润肥厚、鳞屑、瘙痒的积分或脓疱数量（掌跖脓疱型银屑病）等参数进行治疗前、后的比较，进行统计学分析（a=0.05）。使用基于临床积分的疗效指数对临床综合疗效进行统计描述。

 

对临床试验过程中出现的不良事件进行统计描述。

对临床试验后的实验室检测结果进行统计描述，主要描述治疗前实验室检测结果正常而治疗后异常的病例情况。

 

   4．1．验证方案经临床药理基地的伦理委员会审查通过。

   4．2．选择适应症要适当。

   4．3．用药前向病人解释清楚，受试者了解临床试验，自愿配合，获得患者的知情同意，并有权随时退出试验，不影响正常的治疗权利。对患者的临床资料保密。

 

 5．试验结果

5．1．  各临床试验单位入选寻常型银屑病和掌跖脓疱型银屑病病例及完成病例的总情况，见表1。

 

 

单   位	寻  常  型			掌跖脓疱型
	入选数	完成数	退出数	入选数	完成数	退出数
辽宁省人民医院	56	55	1	8	8	0
吉林大学第二医院	187	182	5	21	21	0
沈阳市第七人民医院	77	77	0	0	0	0
大连医科大学附一院	182	172	10	0	0	0
大连医科大学附二院	66	59	7	3	3	0
大连皮肤病防治所	167	156	11	12	4	8
山东省皮肤病防治所	130	125	5	18	18	0
中国医科院皮研所	67	65	2	1	1	0
江苏省人民医院	82	81	1	1	1	0
南京军区南京总医院	84	84	0	2	2	0
北京协和医院	64	55	9	12	12	0
北大人民医院	30(9)*	29	1	3(1)*	3	0
首都大学宣武医院	30	30	0	0	0	0
北京空军总医院	29	28	1	4	4	0
北京友谊医院	23	19	4	3	1	2
济南市皮肤病防治所	82	80	2	1	1	0
山东大学齐鲁医院	75	68	7	10	8	2
合    计	1431	1365	66	99	87	12

       *注：北大人民医院和北大附属第一医院合并统计，括号中的病例数为北大附属第一医院完成的例数。

 

5．2．1  入选病例中完成病例与退出病例的一般资料和治疗前的一些临床资料，见表2-1，表2-2，表2-3，表2-4，表2-5：

病例情况	病例数	性  别		年 龄
		男 (%)	女 (%)	(X±SD)	范围
入选病例	1431	879 (61.4)	552 (38.6)	37.6±14.2	2-85
未退出病例	1365	838 (61.4)	527 (38.6)	37.7±14.3	2-85
退出病例	66	41 (62.1)	25 (37.9)	36.4±12.5	7-60
统计分析*		χ2 =0.01, p=0.91		T=0.68, p=0.50

       * 统计分析系未退出病例与退出病例之间的比较。

病例情况	病例数*	临床分型
		点滴状	钱币状	小斑块状	混合状
入选病例	1426	252 (17.7)	303 (21.2)	623 (43.7)	248 (17.4)
未退出病例	1360	240 (17.6)	291 (21.4)	593 (43.6)	236 (17.4)
退出病例	66	12 (18.2)	12 (18.2)	30 (45.5)	12 (18.2)
统计分析*		χ2 =0.39, p=0.94

               *  统计分析系未退出病例与退出病例之间的比较。

               ** 部分病人缺相关资料。

病例情况	病程中位数 (范围) (月)*			疾病活动状况*
	病例 数* *	总病程	本次病程	病例 数**	进行期	静止期
入选病例	1409	72 (0.1-754)	4 (0.1-600)	1419	664 (46.8)	755 (53.2)
未退出病例	1345	68 (0.1-754)	5 (0.1-600)	1354	633 (46.8)	721 (53.2)
退出病例	64	87 (0.2-480)	4 (0.2-240)	65	31 (47.7)	34 (52.3)
统计分析*		Z=0.11, p=0.92	Z=0.77, p=0.44		χ2 =0.02, p=0.88

       * 统计分析系未退出病例与退出病例之间的比较。

      ** 部分病人缺相关资料。

 

病例情况		靶皮损部位							全身皮损占体表%
	病例 数**	头	颈	胸背	上肢	臀	下肢	掌跖	病例 数**	中位数	范围
入选病例	1425	106	7	280	501	48	481	2	1376	5.0	0.01-80
未退出病例	1362	100	6	266	482	45	461	2	1312	5.0	0.01-80
退出病例	63	6	1	14	19	3	20	0	64	4.5	0.5-60
统计分析*		χ2 =3.23, p=0.78							Z=0.69, p=0.49

       * 统计分析系未退出病例与退出病例之间的比较。

      ** 部分病人缺相关资料。

 

组   别	靶皮损直径 (厘米)		病 情 积 分 (中位数，范围)
	病例 数**	Mean±SD	病例 数**	红 斑	肥厚浸润	鳞 屑	瘙 痒
入选病例	1412	3.46±3.75	1431	3.0	3.0	3.0	2.0
未退出病例	1352	3.45±3.69	1365	3.0	3.0	3.0	2.0
退出病例	60	3.73±4.79	66	3.0	3.0	3.0	1.5
统计分析*		T=0.58, p=0.56		Z=1.80, p=0.07	Z=0.50, p=0.65	Z=0.56, p=0.58	Z=1.82, p=0.07

       * 统计分析系未退出病例与退出病例之间的比较。

     ** 部分病人缺相关资料。

 

以上5表的资料表明，18个临床试验中心共入选寻常型银屑病患者1431例。在完成整个治疗疗程者与退出病例者之间，一般人口学情况和一般临床资料相似，差异无显著性。可对完成治疗的患者资料进行分析讨论。

5．2．2    寻常型银屑病患者治疗过程中，各项观察指标与疗前比较的进展情况，见表2-6，表2-7，表2-8，表2-9．