老年痴呆症是一种进行性认知和记忆功能丧失的疾病，其发病率随年龄增长而增加，65岁的发病率约为0.5%，85岁以上约达8%。有文献报道，我国"九五"期间的流行病学研究结果显示，我国老年性痴呆65岁及以上年龄患病率北方地区为6.9%，南方地区为3.9%，总体水平介于世界各国中等水平之间。

    由于此病影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等，给家庭和社会带来很大负担。因此，WHO已将老年痴呆症定为21世纪五大重点疾病之一。寻找治疗老年痴呆症的有效药物，成为世界医学界的研究热点之一。

    老年痴呆大致可分为早老性痴呆（阿尔茨海默病, AD）和血管性痴呆（vascular dementia, VD）和二者混合型。AD更常见，也研究得更多。关于痴呆的发病机制，一个主要的学说是淀粉样肽假说：凝聚态Aβ在脑实质的沉积启动病理级联，导致NFT形成，神经元丢失和痴呆表现。 
    目前治疗老年痴呆的药物主要有胆碱酯酶抑制剂药，脑血管扩张药，钙拮抗药，防止Aβ沉积药，抑制β、γ分泌酶药，可抗炎药等。应该指出，患者往往对某特定药物的反应有显著差别。这种反应的差别与以下因素有关：AD发病的阶段、痴呆的程度、脑功能损伤程度、遗传因素（散发型与家族型）和存在于个体间的反应差异。

抗老年痴呆症用药临床应用现状

    1 改善胆碱系统功能的药物

    在老年痴呆的早期，胆碱功能缺乏的症状早于其它任何症状，AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱神经元。从治疗角度看，美国FDA批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制剂。从建立AD模型看，无论是化学的方法或手术的方法都是以损毁胆碱神经元或切断胆碱神经通路来建立痴呆模型。现用于临床的胆碱酯酶抑制剂有他克林、多奈哌齐（donepezil）和石杉碱甲等。此类药物对痴呆症早期以及改善认知功能障碍有效，但也有一定的不良反应及作用短暂等缺点，尤其是他克林对肝脏损伤严重，我国临床已不再使用此药。

    2 减少氧应激和胞内钙超载的药物

    自由基生成过多被视为引起退行性变和细胞死亡的关键因素，胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。维生素E（一日2000U）和司来吉兰（selegiline，一日10mg）以及艾地苯醌（idebenone，一日360mg）在临床上均有一定效果。双氢吡啶类钙拮抗药尼莫地平（nimodipine）对小鼠、大鼠多种化学性记忆障碍模型均显示出良好效果。我国和德国几乎同时将尼莫地平试用于早老性痴呆、血管性痴呆和其他类型痴呆以及各种原因引起的记忆障碍患者。结果表明该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用。

    褪黑激素（melatonin）作为一个强大的内源性自由基清除剂，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。首先，它作为一个内源性自由基清除剂具有以下一些特点：①既可从食物（水果、蔬菜、谷物等等均含褪黑激素）中摄取，又可在身体内合成；②可清除·OH、H2O2 、单线氧、NO、过氧化亚硝酸阴离子（ONOO-）和过氧化硝酸（ONOOH-）等，还可通过基因调节，提高SOD、GSH-Px 和谷胱甘肽还原酶的活性；③ 能够有效地抵御大多数自由基生成药(氰化钾、铬、脂多糖、阿司匹林、吲哚美辛、百草枯、乙醇、四氧嘧啶等)、自由基生成过程（缺血-再灌注、过度运动）和大剂量化学致癌物黄樟醚以及电离辐射造成DNA破坏基因损伤等，褪黑激素清除羟基自由基的能力是谷胱甘肽的4倍、甘露醇的10倍、维生素E的2倍；④褪黑激素透过血脑屏障和分布在细胞膜、细胞质和细胞核，而维生素E及维生素C等则不能分布在细胞的所有部位；⑤褪黑激素属自杀性抗氧化药，不参与氧化-还原反应，故不会形成前氧化物。

    褪黑激素有无抗老年痴呆作用呢？我们采用APP695转基因小鼠观察到，10个月龄APP695转基因小鼠有与AD类似的SP、NFT、神经元丢失和认知障碍的病理变化。长期应用褪黑激素10mg/kg可改善APP695Tg+/-小鼠行为学障碍，同时提高脑内的胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性，还可显著地抑制Aβ的沉积和胶质细胞的异常活化。APP695Tg+/-小鼠皮层存在神经元的凋亡并发现脑中GFAP的表达增加，TrKA和钙结合蛋白 D（Calbindin D)28K的表达明显降低。提示此转基因小鼠存在神经生长因子信号通路的异常和钙缓冲的失调。抗凋亡基因bcl-2的表达明显减弱，而凋亡基因caspase-3、Bax、Par-4的表达明显增加。提示凋亡/生存平衡的失调介导了APP695Tg+/-小鼠皮层神经元的凋亡，褪黑激素可逆转上述现象。

    3 干扰Aβ形成和沉积的药物

    Aβ是由前体蛋白APP在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成的39~43氨基酸残基所组成,被认为是AD发病的主要原因之一。Aβ的前体APP含量减少，Aβ的生成也随之减少。为减少APP的生成，可用抗体封闭或反义技术----反义DNA、反义RNA、反义寡核甘酸来抑制与其互补的特异基因或其mRNA。分泌酶中α-分泌酶酶切位点位于Aβ第16位赖氨酸和第17位亮氨酸之间，该位点的肽键发生水解不能形成Aβ,而β、γ-分泌酶酶解位点分别是Met671-Asp672和39~43区段某一肽键上，故可产生Aβ。选择性地升高α-分泌酶或抑制β、γ-分泌酶的活性都能阻止Aβ的生成。由于APP的裂解主要在内吞小体-溶酶体系统内进行，找到合适的溶酶体抑制药将有助于防止Aβ的生成。