| 聚乙二醇化
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种安全的、无活性、无毒的聚合物，常用于分子修饰。用聚乙二醇修饰蛋白质在治疗上的益处包括减少肾脏与细胞清除，延长半衰期；增强对蛋白水解的保护；降低毒性。使生物活性蛋白质聚乙二醇化的目的是改善其药物动力学与药效学性能，而保留天然蛋白质的内在生物学活性。为提高药理学活性和临床疗效，需对聚乙二醇蛋白质的药物动力学与药效学进行优化，而PEG聚合物链的结构、长度、分子量以及修饰方法等均是影响优化的因素。
聚乙二醇化干扰素的基本原理和优点
α-干扰素对慢性丙型肝炎患者的治疗疗效受限于蛋白质特性，包括蛋白质的稳定性差、半衰期短及其免疫原性。在各种研究中，干扰素的半衰期为4～16小时，在肌肉注射或皮下注射后3～8小时到达血浆峰浓度(Wills, 1990)。静脉注射、肌肉注射或皮下注射24小时后，在血清中仅有很少甚至检测不到干扰素(Barouki et al., 1987; Wills, 1990)。这些特性造成的后果是，需频繁注射干扰素才能达到有效的血浆治疗浓度。在慢性丙型肝炎的治疗中，普通的α-干扰素制剂每周需注射三次，即使是这样，每次注射后均会导致血药浓度的较大波动，形成药物浓度的峰值与谷值（图2-1）。当药物浓度达峰时，发热、寒战、头痛、肌痛和头晕等副作用的发生率增加 (Perry & Jarvis, 2001)。当药物浓度到达低谷时，这段时间血液循环中没有干扰素，对病毒的抑制作用消失，导致了病毒水平的反跳(Lam et al., 1997)。
其它聚乙二醇化治疗蛋白的临床前研究结果表明，与天然蛋白相比，PEG多聚物能增强蛋白质的药理学活性（表2-1）。最显著的是PEG多聚物增加了这一结合蛋白的半衰期。半衰期的延长与肾脏和细胞清除减少，蛋白分解作用受到抑制有关。
表2-1：聚乙二醇化的优点 (Reddy, 2000)
单用干扰素α-2b治疗慢性丙型肝炎12个月，有15%～20%的患者可产生持久的的病毒学应答 (McHutchison et al., 1998; Zeuzem et al., 2001a)。PEGASYS是在干扰素α-2a的基础上增加了大分子量的、分枝状的、40KD的PEG多聚物，它使血清治疗浓度保持稳定，从而使治疗间期延长为每周一次(Kozlowski et al., 2001)。稳定和足够量的血清PEGASYS水平提高了持久病毒学应答率 (Zeuzem et al., 2000)。另外，每周一次给药较为方便性，也有助于提高生活质量 (Reddy, 2000)。
 图2-1：小分子和大分子聚乙二醇化干扰素血清治疗浓度的比较(Kozlowski et al. 2001； Nieforth et al.1996; Modi et al. 2000a).
聚乙二醇化的生物化学
聚乙二醇化蛋白的特性随着PEG多聚物的结构、与每个蛋白分子结合的PEG分子数量和PEG多聚物平均分子量的不同而改变。另外，多聚物与蛋白质的连接方式对体外和体内的稳定性有影响，同时也是控制结合蛋白的药物动力学特性另一种方式。
PEG结构
PEGs是以多个环氧乙烷为亚单位构成的多聚物。这些亚单位包含羟基末端，是与蛋白质以化学方式结合的位点（见下）(Reddy, 2000)。直至不久以前，用于蛋白聚乙二醇化的单一功能的PEG（mPEG）衍生物仍是线性的，分子为12KD或更小(Kozlowski et al., 2001)。最近，聚乙二醇化技术取得了的激动人心的进展，合成出高分子量最高达60KD）、分枝状PEGs分子，具有线性mPEG的功能。但分枝状PEG蛋白结合物与线性PEG蛋白结合物相比较，具有更高的PH稳定性和热稳定性(Monfardini et al., 1995)，而且支链结构可能限制PEG蛋白结合物的分布容积(Kozlowski et al., 2001)。由于分枝状PEGs增加了蛋白质药物与蛋白水解酶之间的位阻，因此，与线性PEG相比，分枝状PEGs保护蛋白质药物免受消化的作用更强。(Monfardini et al., 1995)。
Roche曾经使用聚乙二醇化技术改进α-干扰素等治疗蛋白的药物动力学特性，当时使用的是5KD小分子量的线性PEG。然而， α-干扰素在药物动力学上取得最大程度优化的标志是PEGASYS的合成成功。PEGASYS是一种聚乙二醇化的α-2a干扰素，包括二个含甲氧基的PEG链，每条链的平均分子量为20 KD，两条链经聚氨酯键与赖氨酸连接，一端与赖氨酸的ε- 氨基连接，另一端与赖氨酸的α- 氨基连接（图2－２）。赖氨酸的羧基基团则形成N-羟基琥珀酰亚胺酯，它可以与α-干扰素的游离氨基端反应，形成稳定的酰胺键 (Bailon et al., 2001)，从而产生了PEG干扰素α-2a（PEGASYS），是一种并非α-干扰素前体的新分子。
 图2－2 40KD支链PEG的化学结构
聚乙二醇化的位置与位点的数量
PEG与干扰素分子结合的位点和特异性依赖于活性PEG的结构和聚乙二醇化的反应条件。反应PH、活性PEG与蛋白的比例能对聚乙二醇化的程度以及产生的单一结合物的数量有影响（Katre, 1993）。与目标分子结合的PEGs量也可影响结合物的生物学特性。
单一聚乙二醇化（一个PEG分子结合一个蛋白分子）比较能够保存天然蛋白的生物学活性，如蛋白的多个结合位点分别与PEGs结合，则增加了活性部位的位阻干扰，导致蛋白活性的抑制或活性下降(Harris et al., 2001)。
α-2a干扰素分子中有12个氨基基团（一个N末端加上１１个赖氨酸残基）可用于聚乙二醇化。Roche公司以前曾使用小分子量线性PEG多聚物（分子质量为５KD）与α-2a干扰素连接，发现聚乙二醇化位点在单个赖氨酸残基上，形成11个单一聚乙二醇化的位置异构体。没有发现N-末端被修饰。PEG多聚物连接在11个位点上的任何一个，包括α-干扰素结合位点内的两个赖氨酸残基，均不会降低α-干扰素的生物学活性(Monkarsh et al., 1997)。
并非所有α-2a干扰素分子上的聚乙二醇化位点都容易与40KD支链PEG结合，因为这种PEG的体积较大，呈分枝状。Bailon及其同事（2001）的研究发现，40KD支链PEG仅可与α-2a干扰素分子中4个赖氨酸残基中的一个连接，形成单一聚乙二醇化α-2a干扰素。因此，α-2a干扰素被聚乙二醇化的位点较少，其合成的聚乙二醇化α-2a干扰素（40KD）较为均一，而线性低分子量聚乙二醇化干扰素，如5KD聚乙二醇化α-2a干扰素异质性较高。经制备与纯化后，PEGASYS包含至少95%的单一聚乙二醇化α-2a干扰素（40KD）（即95%PEGASYS不含未修饰蛋白，连接位点不超过2个，无副产品）。
据推测，聚乙二醇化可能干扰α干扰素与其受体结合。但PEGASYS较长的循环半衰期和PEG的柔性使有足够的机会与受体结合，发挥其生物学效应(Bailon et al., 2001)。PEGASYS与未修饰的干扰素相比具有更好的体内抗肿瘤作用(Bailon et al., 2001)以及对慢性丙型肝炎患者有良好的临床疗效(Zeuzem et al., 2001;也可参见第3章)均支持PEGASYS能够充分与其受体结合。
大小/分子量
PEG多聚物的大小（分子量）、循环半衰期和聚乙二醇化蛋白曲线下面积（AUC）之间存在直接的联系(Reddy, 2000)。对PEG在溶液中的性质进行研究，发现每个环氧乙烷单位可与2到3个水分子(Kozlowski et al., 2001)结合。PEG的高度水合作用说明PEG真正起效的分子量比其本身的分子量要大(Harris et al., 2001)。高度水合的PEG大大增加了PEG－蛋白结合物的体积，这样也降低了通过肾脏的清除率。研究显示，清除率与PEG的大小直接相关，PEG的分子越大，系统清除越慢，在体内循环的时间延长，有效作用浓度维持的时间也延长。因此，在检测聚乙二醇化蛋白在体内的生物学活性时，可经常发现PEG结合物分子量和其生物学活性之间呈正相关，分子量越大，其活性也随之增加（图2-3）。在体外，PEG分子大小与生物活性之间的关系则截然相反，呈负相关，聚乙二醇化复合物的生物活性因其与受体的结合减少而下降。
 图2-3：聚乙二醇化蛋白在体内与体外的作用比较（Delgado et al., 1992; Fung et al., 1997）。
PEGASYA药物动力学与药效学
与其他聚乙二醇化干扰素相比较
不同分子量大小和分支结构的PEGs具有不同的生物学特性，因此聚乙二醇化也可对干扰素的某些药物动力学参数造成影响。举例来说：
由于是大分子量（40KD）、分枝状的PEG多聚物，PEGASYS与未修饰的α-2a干扰素相比，给健康成人一次皮下注射后，系统清除率下降100倍(Algranati et al.,1999)，而12KD的线性peginterferon α-2b(PegIntron™)与未修饰的α-2b干扰素相比，仅下降10倍左右(Glue et al., 2000a)。PEGASYS比α- 2a干扰素的吸收率慢7倍以上(Xu et al., 1998)，而用12 KD PEG
修饰的α- 2b干扰素与未修饰的α-2b干扰素具有近似的吸收半衰期(Glue et al., 2000a)。
一次皮下注射后，PEGASYS末相血清半衰期比未修饰的干扰素增加了10倍(Xu et al., 1998)。5KD线性聚乙二醇化α-2a干扰素比未修饰的α-2a干扰素增加了2倍(Nieforth et al., 1996)，12KD线性聚乙二醇化α-2b干扰素比未修饰的α-2b干扰素增加了7倍。
PEGASYS在首剂量后72～96小时达到血清最高浓度(Modi et al., 2000a)（表2-2；图2-4）；而12KD线性peginterferon α-2b 干扰素的血清最高浓度在首剂量后15～44小时出现(PegIntron™ US PI)。
在用药间隔期内（1星期或168小时）PEGASYS血清浓度下降程度比12KD peginterferon α-2b慢。
PEGASYS180 µg用药48周后，PEGASYS血清浓度峰/谷比值仅为1.5～2.0，说明在168小时的用药间隔期中，血清药物浓度是非常稳定的(Modi et al., 2000a)（图2-1；表2-2）。12KD peginterferon α-2b 的峰/谷比值为100:1。
40KD PEG的分枝特性可能使得PEGASYS的分布容积相对较小(Harris et al., 2001)（表2-2）。而连接在α-2b干扰素分子上的12KD 线性PEG仅使分布容积从1.4 L/kg降到0.99 L/kg (Glue et al., 2000a)。
PEGASYS药物动力学上的改良对HCV病毒动力学有很大影响，一周一次注射PEGASYS后，在7天的用药间隔期内，PEGASYS能对HCV发挥稳定、持久的抑制作用，这可能是PEGASYS对慢性丙型肝炎患者具有良好疗效的关键(Algranati et al., 1999; Zeuzem et al., 2001a)。相反，最近Buti及其同事发表的文章中指出，尽管12KD peginterferon α-2b与病毒唑联合治疗在治疗的最初2天内能抑制HCV复制，但是，72小时后病毒水平会出现反跳。
表2-2：聚乙二醇化干扰素的药物动力学和药效学特性
图2-4 PEGASYS血浆水平在7天用药间隔期内保持稳定 (Modi et al., 2000a)。
吸收
在健康的人群中，注射单剂量为180 µg PEGASYS后3～8小时，即可在血清中测到稳定的浓度 (Algranati et al., 1999)。PEGASYS以稳定的速率释放到系统循环中，平均最大浓度(Cmax) 为14.2 µg/L，到达平均最大浓度的时间（Tm）为78小时。正如早先报道的研究结果，PEGASYS血清浓度维持稳定的时间比常规干扰素长。PEGASYS经皮下注射的吸收率为61%，传统干扰素则为80%(Perry & Jarvis, 2001)。基于血液标本的采集时间截至用药后168小时的数据，发现PEGASYS绝对生物利用度为60%。
注射180 µg PEGASYS一次，慢性丙型肝炎患者的血清最大浓度和到达最大浓度的时间（分别为15.4 mg/L和80小时）与健康人群近似(Modi et al., 2000a)。在这一组病例研究中，PEGASYS血清稳态浓度在每周一次的治疗进行6～8周内可达到，比单剂量注射后的稳态浓度提高约2倍（图2-4）(Perry & Jarvis, 2001)。一旦到达稳态就不再有药物积累。治疗48周时的血清浓度与治疗6～8周后到达的稳态浓度相同。可以预见，在每周剂量180 µg、疗程为48周的治疗结束后4～6周，血清中的PEGASYS浓度将不会测到（即血清浓度≤0.1 µg/L）(Modi et al., 2000a)。
分布
PEGASYS的分布容积为4 L～16 L（人体血浆和细胞外液的容积）(Lamb & Martin, 2002; 表 2-2)，比未修饰的α干扰素低4倍(Harris et al., 2001)。在动物实验中显示，静脉注射后，PEGASYS在血液高度浓聚，并且主要被运输到肝脏，起着最大的效应，少量分布至肾脏、骨髓和脾脏(Modi et al., 2000b)。相反，常规α干扰和小分子量的线性聚乙二醇化干扰素，如5KD聚乙二醇化α-2a干扰素，最初分布于全身，因此其分布容积较大，随后聚集在主要代谢场所——肾脏 (Bohoslawec et al., 1986; Roche data on file)。
PEGASYS分布容积相对较低与PEGASYS给药的效果有重要关联。12KD Peginterferonα-2b的分布容积相对较大，并随体重而变化，剂量需要根据体重来调整。PEGASYS的分布容积相对较小，加上药物动力学上的改良，为PEGASYS每周一次给药，每次180 µg的剂量适合于所有患者提供了基础(Lamb & Martin, 2002)。
代谢与排泄
常规α干扰素主要的代谢途径是肾脏代谢。然而，因PEGASYS分子量大又具有分枝结构，与常规比，PEGASYS的肾脏清除减少。动物实验显示，PEGASYS主要是通过肝脏代谢清除(Modi et al., 2000b)。
PEGASYS主要通过非特异性蛋白酶在肝脏中代谢，同时也可在血液和其他器官中代谢；其代谢产物通过肾脏从尿液中排出或从胆道排泄。PEGASYS在肾脏中的清除减少延长了药物在肝脏中的聚集时间，与常规α干扰素相比，PEGASYS的肝/血比例提高，提示PEGASYS针对肝脏的抗病毒作用更为有效(Modi et al., 2000b)。
2’,5-寡腺苷酸合成酶(2’,5’-OAS)的诱导
干扰素的生物活性通常依靠测定血清中新蝶呤水平和2’,5’-OAS 血清活性而确定。 2’,5’-OAS系统是被双链RNA激活的内源性抗病毒途径。2’,5’-OAS途径的诱导导致mRNA核酸内切酶的活化，从而降解RNA，阻止病毒的复制。HCV感染自身可提高2’,5’-OAS水平，因此检测2’,5’-OAS活性对于预测干扰素治疗的长期应答无太大的价值(Solinas et al., 1993)。然而，这一途径可作为干扰素抗病毒活性诱导的标志(Merritt et al., 1985)。对92位健康人群进行单剂量递增研究，发现皮下注射PEGASYS和常规α干扰素后，在第一个3～6小时血清2’,5’-OAS浓度快速上升。达到峰浓度后，常规α干扰素组患者2’,5’-OAS最大浓度的下降比PEGASYS组更快。用PEGASYS后血清2’,5’-OAS达峰时间大约是48小时，而常规α干扰素是在用药后24小时达到峰浓度。
达到峰浓度后，在PEGASYS用药的1周间隔期内，2’,5’-OAS能继续维持在接近平均峰浓度水平，这是PEGASYS能提供7天的抗病毒活性的基础。通过观察使用不同剂量PEGASYS后诱导的2’,5’-OAS水平的平台期，发现诱导的2’,5’-OAS水平是可以达到饱和的。这些数据表明， α-2a干扰素经40KD大小分枝PEG聚乙二醇化后，其生物活性不仅得到保持，而且与常规α-2a干扰素相比，PEGASYS在药物动力学上也得到了重要的改良(Xu et al., 1998)。这些结果为进一步在慢性丙型肝炎患者中进行PEGASYS疗效的临床研究提供了依据，并且有助于在确定PEGASYS剂量的II期临床研究中确定PEGASYS剂量范围。
在不同患者群体中的药物动力学和药效学
性别
研究数据表明，应用PEGASYS180 µg单次剂量后，其药物动力学在男、女性健康人群中没有差异(Roche data on file)。
老年患者
老年被认为是对常规α干扰素抗病毒应答有着不利影响因素。因此，对老年患者必须发展比α干扰素更安全、更有效的方法。
24名健康男性接受单剂量PEGASYS180 µg注射后，所有参加者对PEGASYS吸收率是相等的，但老年参加者（>60岁）到达最大峰值浓度的时间T max (116±36 小时)比年轻者(18–25岁)的T m(81±23小时)延长。PEGASYS的半衰期在老年人中是延长的，然而很难推测是因为吸收延迟而引起的。老年人维持PEGASYS有效作用浓度的时间有中等程度的增加（增加约35%），但两组PEGASYS的峰浓度相似。在老年人中2’,5’-OAS诱导的程度和延续时间有所下降，但延长的PEGASYS有效作用时间并未导致生物活性提高或带来安全性问题。根据PEGASYS有效作用时间、药物疗效和耐受性等方面的研究数据，不需要为老年患者（即60岁以上的患者）调整PEGASYS剂量(Martin et al., 2000a)。
肝硬化
慢性丙型肝炎引起的肝硬化是治疗上的一个难题。α干扰素治疗的起始应答率低导致持久生化学和病毒学的应答低，提示需要更大剂量α干扰素或寻找更有效的治疗方法来提高肝硬化患者的应答率(Schalm et al., 1997)。
PEGASYS在慢性丙型肝炎伴肝硬化或纤维化患者中的药物动力学与不伴肝硬化或健康人群近似(Heathcote et al., 1999)。在伴或不伴肝硬化的慢性丙型肝炎患者的治疗中，PEGASYS生物利用度的改良使疗效得到提高，同时减少了治疗中副作用。临床试验显示，PEGASYS对于治疗伴有肝硬化的慢性丙型肝炎患者是有效的和安全的(Heathcote et al., 2000a; see Chapter 3)。
肾功能不全
已有的研究表明，肾功能损害对PEGASYS的吸收、分布和清除没有影响。对23名肾功能正常(Cl cr ≥100 mL/min)或有不同程度肾功能损伤(Cl cr 20～100 mL/min)但尚未行透析治疗的患者使用单一剂量PEGASYS 90 µg注射，结果显示PEGASYS的药物动力学和肌酐清除率之间没有明显的相关性。在Clcr为20 mL/min～40 mL/min的患者，2’,5’-OAS诱导的程度和持续时间比清除率较高者有所减少。尽管这样，肾功能损害(Cl cr 20～100 mL/min)对药物动力学的影响仍是很小的，不需要调整剂量。对尚不需要血液透析治疗的肾功能受损患者仍可以使用180 µg剂量(Martin et al., 2000b)。
对24例接受透析治疗的晚期肾病（ESRD）患者进行开放性、非随机、并行分组、剂量递增（皮下注射PEGASYS45 µg, 90 µg, 135 µg and 180 µg）临床试验，以评价PEGASYS在晚期肾病（ESRD）患者中的药物动力学、药效学和安全性。研究结果显示，皮下注射PEGASYS135 µg和180 µg均可达到有效浓度，对进行透析治疗的晚期肾病患者也是安全的(Lamb et al., 2001)。因此，对进行透析治疗的晚期肾病患者推荐使用PEGASYS135 µg的剂量。
儿童
一些小样本、多数为非对照的研究显示，无论常规α干扰素是否与病毒唑联合治疗，其对儿童的疗效与成人近似(Bunn et al., 2000)或好于成人(Jacobson et al., 2002; Suoglo et al., 2002)。但是，如同在成人中一样，常规α干扰素的治疗的持久病毒学应答率较低，并且需要一周三次给药，使用上极不方便。PEGASYS对小儿丙型肝炎治疗可能更有效、更方便。目前，在儿童中进行的、研究PEGASYS病毒动力学、药物动力学和安全性的开放、多中心的II期临床试验已经完成，进一步研究也在计划之中。
药物的相互作用
α干扰素可通过降低肝脏微粒体内细胞色素P450酶的活性而影响氧化代谢过程。对15名健康男性使用PEGASYS180 µg 皮下注射，每周一次，发现PEGASYS对细胞色素 P450同工酶CYP3A4, CYP2C9 或 CYP2C19的药物代谢活性并无影响(Sy et al., 1999)。这些同工酶参与了口服避孕类固醇制剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、钙离子通道阻滞剂、蛋白酶抑制剂（如沙奎那韦）、华法林、美芬妥英、甲苯磺丁脲等的代谢。然而，在临床上发现，PEGASYS与茶碱之间有相互作用，茶碱的AUC可增加约25%。AUC的增加提示使用PEGASYS可使CYP1A2介导的茶碱代谢降低（图2-5）。当需同时使用PEGASYS和茶碱治疗时，要监测茶碱的血清浓度，对茶碱的剂量要进行适当的调整。因此同时使用主要由CYP1A2代谢的药物时，要监测这类药物的血浓度。目前正在进行的PEGASYS与病毒唑联合治疗临床试验中未发现两者在药物动力学上有相互作用（见第四章）。
由于静脉药瘾对HCV感染的传播来说是个重要的危险因素，因此，在治疗静脉药瘾者HCV感染时，了解PEGASYS与其它合并用药之间的相互作用非常重要。一般来说，静脉药瘾者在戒断过程中需使用美沙酮维持治疗。美沙酮等鸦片制剂会降低循环中干扰素水平，可能会干扰γ-干扰素刺激的体内自然杀伤细胞的细胞毒性。目前，一项开放的、美沙酮维持治疗对PEGASYS药物动力学和药效学的影响的I期研究正在进行之中。
美沙酮是同功酶CYP3A4的底物。最新的关于药物相互作用的研究显示，此同工酶不受PEGASYS的影响，也不影响PEGASYS (Sy et al., 1999)。因此，如果在PEGASYS和美沙酮合并用药时发生了药物间的相互作用，在研究相互作用发生机制时的原因，要考虑非CYP450代谢途径被抑制或增强所致外的其他原因。
 图2-5：多次皮下注射PEGASYS180 µg后的血清茶碱浓度。
PEG的稳定性与PEGASYS的使用说明
的稳定性有赖于PEG多聚物与蛋白之间的连接键的结构。活化PEG多聚物可通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键及氨基甲酸乙酯键与蛋白质的氨基基团连接。在水溶液和潮湿的冻干制剂中酯键易被水解。由于PEG和蛋白质都有吸湿的倾向，故聚乙二醇化蛋白通常会发生水解。相反，酰胺键和氨基甲酸乙酯键在生理pH时不发生水解(Katre, 1993)。使用这类键的PEG连接物在储存中能保持稳定。
用于合成PEGASYS的支链PEG多聚物是通过稳定的酰胺键与α-2a干扰素赖氨酸残基连接的。目前已经得到近2年PEGASYS浓度为135µg/mL, 180 µg/mL或270 µg/mL的稳定性数据，这些数据表明，密封的PEGASYS在5oC条件下可稳定地保存24个月以上。
PEGASYS被设计为可直接注射的水溶剂，其中包括苯甲醇、氯化钠、三水醋酸钠、冰醋酸、聚山梨酯80和注射用水。临床上所用的制剂以每0.5 mL含180 µg或135 µg PEGASYS浓度分装于小瓶中或预装于注射器中。
小结
聚乙二醇化是一种通过连接无毒、无活性PEG分子以增强生物活性蛋白质的药理作用的成熟技术。PEG的大小与结构、修饰过程是影响聚乙二醇化蛋白生物活性的因素。PEG分子量的增加可降低聚乙二醇化蛋白的体外生物活性，但在体内则可增加聚乙二醇化蛋白的生物活性。最近，应用新的聚乙二醇化技术使大分子40KD分枝状PEG通过酰胺键与α-2a干扰素分子连接，合成了一种新的、非α干扰素前体的分子，即PEGASYS。PEGASYS与未修饰的α干扰素或小分子线性聚乙二醇化干扰素相比，其吸收稳定，分布局限，清除率降低，血清半衰期延长。因此，用PEGASYS皮下注射一次，其最大治疗浓度可维持一周，发挥连续7天的抗病毒活性，故每周只需注射一次，使用方便。在应用６～８个周之后，PEGASYS的血清浓度达到稳态水平，此后也不再有更多的药物积聚。PEGASYS血清浓度的峰/谷比值较低，血清浓度波动小，致使抗病毒作用增强，副作用降低。PEGASYS主要在血液和肝脏中浓聚，并且分布体积小，每周用药一次，每次180 µg剂量即可满足需要，给药剂量不受体重影响。PEGASYS主要在肝脏中代谢，肾脏或肝脏功能损害对PEGASYS药物动力学和药效学影响不大。因此，这些患者采用PEGASYS治疗时并不需要调整PEGASYS的剂量。PEGASYS的剂型为可直接使用的水溶液，其标准剂量为180 µg，每周一次，适合于所有患者群，无需考虑性别、年龄、体重、有无肾功能损害或肝硬化等因素。 |
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 8810 | 派罗欣 | 聚乙二醇干扰素α-2a注射液 | 上海罗氏制药有限公司 | 135μg/0.5ml | 盒 | 1079 |
| 8811 | 派罗欣 | 聚乙二醇干扰素α-2a注射液 | 上海罗氏制药有限公司 | 180μg/0.5ml | 盒 | 1350 |