1998年3月开始入组病人，2000年10月试验结束。共筛选2316例，入组并治疗了1530例（图1）。所有疗效和安全性分析都基于这1530例患者，这些病人接受至少一个剂量的治疗药物。

图1：

　　各组间基线宿主及病毒特征相似（表1）。基因1型、高病毒负荷、肝硬化比例，性别、年龄分布及其它特征分布与以前报告的人群分布特征相似。

表1：病人的基线特征

特征	高剂量长效干扰素α-2b 加利巴韦林 (n=511)	低剂量长效干扰素α-2b 加利巴韦林 (n=514)	普通干扰素 加利巴韦林 (n=505)
基本特征 平均年龄（范围） 男/女 平均体重（范围）(kg)	43(21-68) 321/190 82(43-159)	44(22-67) 346/168 83(38-181)	43(22-68) 336/169 82(43-163)
中位ALT(´正常上限) ALT AST	2.3(0.81-13.3) 1.5(0.58-10.1)	2.4(1.02-19.9) 1.7(0.56-11.0)	2.3(1.02-21.8) 1.6(0.59-19.9)
血清HCV RNA水平 几何平均拷贝数/mL´106 >2´106拷贝/mL病例数	2.7 351(69%)	2.7 345(67%)	2.8 344(68%)
平均(SD)干扰素治疗时间(年)＊	19.5(9.3)	19.0(9.6)	19.4(9.7)
感染源 输血 静脉注射毒品 散发/未知	114(22%) 315(62%) 82(16%)	105(20%) 337(66%) 72(14%)	101(20%) 326(65%) 78(15%)
基因型 1 2/3 4、5、6	348(68%) 148(29%) 16(3%)	349(68%) 154(30%) 12(2%)	343(68%) 146(29%) 16(3%)
组织学 平均(SD)基线Knodell炎症积分 桥状纤维化/肝硬化	7.5(2.5) 136/469(29%)	7.9(2.3) 146/491(30%)	7.8(2.5) 132/468(28%)

除非另外说明，所列数据指参加试验的人数。* 根据输血日期或第一次暴露给静脉传染源后的推测。传染源不明或散发病例的感染时间无法计算。

　　应答情况

　　高剂量1.5mg/kg长效干扰素α-2b组的持续病毒学应答率（SVR）明显高于另外两组（54％对47％，见表2），对最常见也最难治的基因1型的疗效最显著。三组治疗结束时的生化应答率（ALT）相似：高剂量组、低剂量组及普通干扰素组分别为65％、63％及69％。高剂量组的持续生化学应答率（54％）高于低剂量组（48％）及普通干扰素组（47％）。

表2：治疗及随访结束时病毒学应答率

终点	持续病毒学应答率			与普通干扰素比较的P值
	高剂量长效干扰素α-2b	低剂量长效干扰素α-2b	普通干扰素	高剂量长效干扰素α-2b	低剂量长效干扰素α-2b
所有病人 治疗结束：所有病人 随访结束时SVR	65%(333/511) 54%(274/511)	56%(289/514) 47%(244/514)	54%(271/505) 47%(235/505)	<0.001*  0.01†	0.41*  0.73†
不同基因型SVR 1 2/3 4/5/6	42%(145/348) 82%(121/147) 50%(8/16)	34%(118/349) 80%(122/153) 33%(4/12)	33%(114/343) 79%(115/146) 38%(6/16)	0.02*  0.46*  0.72*	0.94*  0.89* >0.99*
不同基线HCV的SVR >2´106/mL £2´106/mL	42%(149/351) 78%(125/160)	42%(144/345) 59%(100/169)	42%(145/344) 56%(90/161)	0.94* <0.01*	0.94*  0.58*
不同纤维化的SVR 无/极轻度 桥状纤维化/肝硬化	57%(189/333) 44%(60/136)	51%(175/345) 43%(63/146)	49%(164/336) 41%(54/132)	0.04*  0.62*	0.65*  0.72*

* Fisher’s exct test †对数回归

　　几乎所有获得持续病毒学应答的病人ALT值在随访结束时都转为正常：高剂量组、低剂量组及普通干扰素组分别为97％、92％及97％。所有治疗组中病毒清除后又在随期间复发的患者比例都较低（分别为18％、16％、14％）。

　　同普通干扰素α-2b联合利巴韦林一样，长效干扰素α-2b联合利巴韦林患者在12周、或24周时获得迟发病毒清除并随后获得持续病毒学应答。高剂量长效干扰素α-2b组中，治疗12周时HCV RNA第一次转阴的患者，75％获得持续病毒学应答，治疗24周时HCV RNA第一次转阴的患者32％获得持续病毒学应答。早前普通干扰素α-2b联合利巴韦林的研究表明，总体上，如果病人在第24周时没有应答，就不会获得持续病毒学应答；在长效干扰素α-2b联合利巴韦林治疗中也观察到同样的应答方式，治疗24周后第一次HCV RNA转阴的患者，极少获得持续病毒学应答（高剂量组、低剂量组、普通干扰素组分别为4、0、1例）。

　　共1034例（68％）完成治疗前、后两次肝穿，三个治疗组的肝组织炎症都有改善（见表3）。持续应答者的组织学改善最明显，无论哪一治疗组，持续应答者的组织学改善率都达到90％。而44％（205/464）的非应答者也有不同程度的组织学改善。每个治疗组中20％患者有纤维化程度改善。

表3：组织学应答(治疗前、后肝活检标本对比)

	炎症*			纤维化†
	高剂量长效干扰素α-2b (n=339)	低剂量长效干扰素α-2b (n=361)	普通干扰素 (n=334)	高剂量长效干扰素α-2b (n=339)	低剂量长效干扰素α-2b (n=361)	普通干扰素 (n=334)
所有病人 组织学改善 平均变化	68%(232/339) -3.4	70%(254/361) -3.4	69%(/) -3.4	21%(71/333) -0.1	19%(69/361) -0.2	20%(66/328) -0.2
SVR病人 组织学改善 平均变化	90%(178198/) -5.2	90%(171/191) -5.3	91%(164/181) -5.3	26%(51/195) -0.3	21%(40/191) -0.3	21%(37/178) -0.2
非SVR病人 组织学改善 平均变化	38%(54/141) -0.8	49%(83/170) -1.3	44%(68/153) -1.1	14%(20/138) -0.2	17%(29/170) -0.1	19%(29/150) -0.1

*炎症改善定义为Knodell炎症积分下降³2(I+II+III) †纤维化改善的定义为Knodell纤维化积分下降³1(IV)‡基线Knodell纤维化积分为0的病人除外

　　影响持续病毒学应答（SVR）的因素

　　为检验影响持续病毒学应答的潜在重要预测因素，所有治疗组合并后，利用单变量对数回归分析，首次对已知的应答影响因素进行了独立分析，这些因素包括HCV基因型、基线病毒负荷量、肝硬化、年龄、性别、基线体重等。HCV基因型（非基因1型），基线病毒负荷量（log;低病毒负荷），基线体重（体重较轻）及年龄（年龄较轻）明显与持续病毒学应答率（SVR）有前（p<0.0001），性别同样是重要影响因素（p＝0.01），有无肝硬化也是影响因素，但影响程度略轻（p＝0.07）。由于治疗前只有5-7%的病人有肝硬化，该分析可能不足以敏感到澄清肝硬化与持续病毒学应答率间的关第。然而，没有桥状纤维化／肝硬化与持续病毒学应答率显著相关（p＝0.001）。为进一步评估这些因素的独立性，又采用了反向消除程序（backward elimination procedure）。除性别外，全部单变量分析发现的预测因素都保留在最终的多变量分析模型中。特别说明的是，尽管体重仍是影响因素（p＝0.03），但当将体重考虑在内时，性别就不再是显著的预测因素（p＝0.35）。

　　由于早前的研究表明，干扰素α-2b，3MIU，每周3次时，体重轻的病人的持续病毒学应答率高于体重大的病人，因此，长效干扰素α-2b的剂量按病人的体重计算。在本研究中，对数回归分析表明，基线体重是持续病毒学应答率的重要影响因素。在高剂量长效干扰素α-2b组中，所有病人的利巴韦林只有一个剂量（800mg），可以用于分析利巴韦林的剂量按体重调整后的影响。

　　利用对数回归分析对长效干扰素α-2b和利巴韦林的剂量与持续病毒学应答率的关系做进一步分析。长效干扰素α-2b的两种剂量做为分类变量，利巴韦林剂量做为连续变量，每个病人剂量表示为mg/kg。结果表明，两种药物的剂量都很重要，都是SVR的显著预测因素（高剂量比低剂量长效干扰素α-2b的OR 1.7, p=0.002，利巴韦林剂量的斜率0.07, p=0.015）。因此，持续病毒学应答率的可能性随利巴韦林剂量的增加而增加。同样，当利巴韦林的剂量按体重调节，以mg/kg计算时，与低剂量长效干扰素α-2b相比，高剂量长效干扰素α-2b（OR＝1.7）的作用大于根据随机结果初步分析所获得的估计值（OR＝1.3）。

　　为了解释两种药物间可能的相互作用，分析模型中包括两种药物的积。图2是拟合回归线，表明应答率（移动平均数）在利巴韦林的剂量达到13mg/kg前，基本上随利巴韦林剂量的增加而增加；利巴韦林的剂量在13－15mg/kg之间时，应答率保持不变，，虽然病例数较少，但可以看出当利巴韦林的剂量＞15mg/kg后，应答率并不增加。基于上述结果，本试验中准确、安全而有效的利巴韦林的剂量范围是11－15mg/kg。因此，对平均体重为75公斤的男性，利巴韦林的剂量按10.6mg/kg，13.2mg/kg，15mg/kg计算，则每天的剂量分别为800、1000、1200mg。表4列出利巴韦林剂量按体重给药时，不同治疗组或不同分层因素的持续病毒学应答率（£10.6mg/kg或＞10.6mg/kg）。当利巴韦林剂量＞10.6mg/kg时，所有治疗组的持续病毒学应答率都较高，10.6mg/kg是最佳利巴韦林剂量的下限。对利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的基因1型丙肝，高剂量长效干扰素α-2b组的持续病毒学应答率高于其它两组。

表4:不同治疗组按治疗前变量及利巴韦林剂量分类的持续病毒学应答率

	高剂量长效干扰素α-2b	低剂量长效干扰素α-2b	普通干扰素
所有病人 所有病人 利巴韦林£10.6mg/kg 利巴韦林>10.6mg/kg	54%(274/511) 50%(160/323) 61%(114/188)	47%(244/514) 41%(13/32) 48%(231/482)	47%(235/505) 27%(6/22) 47%(229/483)
基因1型 所有病人 利巴韦林£10.6mg/kg 利巴韦林>10.6mg/kg	42%(145/348) 38%(87/226) 48%(58/122)	34%(118/349) 25%(5/20) 34%(113/329)	33%(114/343) 20%(3/15) 34%(111/328)
基因2或3型 所有病人 利巴韦林£10.6mg/kg 利巴韦林>10.6mg/kg	82%(121/147) 79%(70/89) 88%(51/58)	80%(122/153) 73%(8/11) 80%(114/142)	79%(115/146) 50%(3/6) 80%(112/140)
无/极轻纤维化 所有病人 利巴韦林£10.6mg/kg 利巴韦林>10.6mg/kg	57%(189/333) 54%(113/209) 61%(76/124)	51%(175/345) 40%(8/20) 51%(167/325)	49%(164/336) 22%(2/9) 50%(162/327)
桥状纤维化/肝硬化 所有病人 利巴韦林£10.6mg/kg 利巴韦林>10.6mg/kg	44%(60/136) 39%(36/92) 55%(24/44)	43%(63/145) 42%(5/12) 43%(58/134)	41%(54/132) 25%(3/12) 43%(51/120)

　　其它预后或潜在混杂因素

　　拟合回归线及应答率表明，加大利巴韦林的剂量到与其它两组同样的剂量，1000­1200mg/kg，可以增加高剂量长效干扰素α-2b治疗组的SVR的概率。但由于这些分析并非基于随机分组间的直接比较，我们必须评估在重要预测因素上的不平衡，以免造成对治疗作用分析的偏差。一个明显的影响因素就是性别，由于女性的体重一般小于男性，因此，每公斤体重接受了更高剂量的利巴韦林。

　　在考虑了潜在混杂因素后，为进一步确定治疗的作用，利用了多变量回归分析方法。除HCV基因型，基线病毒负荷量外，每个分析都包括治疗的作用、干扰素剂量（1.5mg/kg/周对其它剂量组）、利巴韦林剂量（mg/kg）。每次增加一个上面提到的潜在混杂因素（性别、年龄、桥状纤维化／肝硬化）。在每种情况下，考虑了所有其它因素后，两种治疗作用（长效干扰素α-2b和利巴韦林）都具有显著性，而且，基因型及基线病毒负荷量都是应答的独立预测因素（p<0.0001）。当利巴韦林的剂量表示为mg/kg时，性别不是显著影响因素（p=0.54）。与此相似，利巴韦林剂量按体重标准化后（mg/kg），体重不再是显著影响因素（p=0.3）。年龄和存在桥状纤维化／肝硬化仍是应答的独立预测因素（p<0.01）。

　　安全性评估

　　与普通干扰素α-2b联合利巴韦林相比，长效干扰素α-2b联合利巴韦林的不良反应相似，没有特有的新不良反应发生（表5）。

表5：治疗期间停药、减量及不良反应的发生率

不良反应	病人百分比
	高剂量长效干扰素α-2b 加利巴韦林 (n=511)	低剂量长效干扰素α-2b 加利巴韦林 (n=514)	普通干扰素 加利巴韦林 (n=505)
因任何不良反应停药	14	13	13
因任何不良反应减量 贫血 中性粒细胞减少	42 9 18	36 12 10	34 13 8
流感样症状 虚弱 乏力 发热 头痛 强直 体重下降 眩晕 关节痛 肌骨胳痛 肌痛	18 64 46 62 48 29 21 34 21 56	16 62 44 58 45 17 21 34 17 48	18 60 33 58 41 20 17 28 19 50
胃肠道症状 厌食 腹泻 恶心 呕吐	32 22 43 14	29 16 36 14	27 17 33 12
精神症状 注意力下降 抑郁 失眠 易怒	17 31 40 35	16 29 40 34	21 34 41 34
呼吸道症状 咳嗽 呼吸困难	17 26	15 23	13 24
皮肤症状 脱发 骚痒 皮疹 皮肤干燥 注射部位炎症 注射部位反应	36 29 24 24 25 58	29 26 22 18 27 59	32 28 23 23 18 36

表中所列不良反应发生率至少10％

　　高剂量长效干扰素α-2b组的流感样症状发生率高于普通干扰素α-2b，可能是由于高剂量长效干扰素α-2b相当于更高剂量的普通干扰素α-2b。以前报告的长效干扰素α-2b单药治疗中，与普通干扰素α-2b相比，注射部位反应的发生率明显增加。但不论是普通干扰素α-2b还是长效干扰素α-2b，所有病例的反应都相似。典型反应是轻度、非治疗限制性局部红斑。

　　贫血是利巴韦林众所周知的不良反应，本研究观察到的发生模式与以前的报道相似，最佳治疗组，长效干扰素α-2b，1.5mg/kg联合利巴韦林组的血红蛋白无明显下降，三组在第4－8周时的平均下降程度相同（25g/L）。高剂量长效干扰素α-2b联合利巴韦林组，血红蛋白降至100g/L以下，需要减量的发生率为9％，而普通干扰素α-2b组是13％。因贫血而停药者罕见。

　　高剂量长效干扰素α-2b联合利巴韦林方案中，因中性粒细胞减少需要减量的频率为18％，而与普通干扰素α-2b联合利巴韦林是8％。但需要停药停药的不到1％，表明研究方案中的剂量调整方案给患者提供了良好的保护作用。联合治疗对血小板计数的影响反映了干扰素α-2b与利巴韦林之间的平衡，干扰素减少血小板计数，而利巴韦林与反应性血小板增多有关。高剂量长效干扰素α-2b组因血小板计数减少而按研究方案减量的发生率是3％，而普通干扰素α-2b组的发生率是1％。没有病人因血小板减少而停药。

　　试验期间没有显著ALT增加（超过基线值的5倍以上），ALT增加超过2倍基线值以上的情况也不多见，高剂量长效干扰素α-2b、低剂量长效干扰素α-2b及普通干扰素α-2b联合利巴韦林三组的发生率分别为3％、2％及1％。

　　各试验组中利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的患者，安全性相似。只有少数几个不良事件较为常见（相差＞10％），如乏力、体重下降、恶心及脱发。

　　利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的患者，高剂量长效干扰素α-2b减量的发生率高于普通干扰素α-2b（49％对34％），长效干扰素α-2b减量多数是由于中性粒细胞减少。相比之下，两组的停药率基本相似，分别为14％和13％。高剂量长效干扰素α-2b联合利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的患者，血红蛋白降至100g/L或由于贫血需要减量的发生率不高，程度也不严重。