胸腺五肽(TP-5)是胸腺生成素Ⅱ第32~36位的氨基酸残基片段，但保留了胸腺生成素生物学活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和药效[1.2]。实验证明TP-5具有使血液中超氧化物岐化酶(SOD)含量升高，超氧负离子自由基含量显著下降的功能；本品还具有诱导T细胞分化作用，并与T细胞特异受体结合，使细胞内cAMP水平上升，从而诱导一系列胞内反应，达到调节免疫功能的作用[3.4]。TP-5于1985年在意大利上市，国内于1992年首次合成本品[5.6]。由于本品的制备采用了国际上先进的多肽固相合成工艺，故具有纯度高、不含有大分子蛋白质及有效成份超过市售的胸腺素等优点。经卫生部批准按四类新药进行临床研究，我院负责组织于1995年在本院、30l医院肿瘤科及北京肿瘤医院内三科的化疗肿瘤患者中进行了随机双盲对照的临床研究，结果报告如下。
资料与方法
1  病例选择
   经病理学检查确诊为恶性肿瘤的住院患者，年龄在72岁以下，男女兼收；以往的抗肿瘤治疗作用已消失(停止治疗后1个月以上)，临床研究前1个月及临床研究期间未用过免疫调节药；心、肝、肾功能正常，KPS>70分，预计生存期在3个月以内；无药物过敏史，患者同意参加临床研究，并能合作进行必要的检查者。
   将入选60例分为A(TP-5)及B(安慰剂)组，按随机双盲对照试验设计进行临床研究，A组的肺癌、淋巴瘤、乳腺癌及消化系统肿瘤的例数分别为14，8，2及6例，B组相应病种例数为13，8，2及7例。各病种均采用统一制定的化疗方案进行治疗，其中肺癌患者采用卡铂+VPl6方案，淋巴瘤采用ADM+CTX+VCR+PRED方案，乳腺癌选用紫杉醇治疗，消化系统肿瘤采用5FU+MMC+ADM方案。A组中男性18例，女性12例；平均年龄为(52.4±13.9)岁；身高为(166.6±7.2)cm；体重(62.2±9.6)kg；体表面积(1.66±0.14)m2。B组男性19例，女性11例；年龄(45.4±19.4)岁；身高(165.2±10.0)cm；体重(61.5±12.1)kg，体表面积(1.64±0.20)m2。上述资料表明两组具有良好的可比性。
2  药物及给药方案
   TP-5(批号：931206)及安慰剂(批号：940316，为甘露醇辅料，不含活性物质)由海口中和药业总公司提供，二者均为安瓿制剂，TP-5针剂含量为1mg／安瓿。TP-5或安慰剂均在化疗前开始应用，l mg，im，qd，连续治疗30d为一疗程。
3  观察方法及指标
入选病例按病种条件相似的配对后，按随机号码表随机分配至A和B组，采用多盲法(含免疫指标及实验室检查人员)进行下述各项观察：①临床症状与体征及生活质量评分(KPS评分)；②血常规 (含血色素、白细胞总数、血小板计数)，每周检查1次；③淋巴细胞转化试验(LTT，3H-胸腺嘧啶核苷掺入法)、自然杀伤细胞活性(NK，51Cr标记法)及T细胞亚群检测(单克隆抗体法)，各项指标均隔周检查1次；④肝、肾功能。
4  疗效及不良反应评价标准
    肿瘤疗效的评定、不良反应的评价均参照卫生部临床试验指导原则进行。
5统计学处理
以SAS软件计算均数及标准差( ±s)，采用t检验及x2检验。
结    果
1  对生活质量的影响
    A组患者疗后平均KPS分值明显增加，与疗前比较P<0.05，而B组则增长较低(与疗前比较P>0.05)，见表1。
    表1  各组用药后KPS分值的变化
   
组别 药前 药后 P值
A 80.8±10.7 83.3±10.4 <0.05
B 81.6±9.8 83.8±9.8 >0.05
2  对周围血象的影响
    各组试验前后的白细胞(WBC)总数、血小板(Plt)计数及血红蛋白(Hb)变化见表2。
表2  治疗前后周围血象的变化
 A组 B组
 疗前值 疗后/疗前×100%(%) 疗前值 疗后/疗前×100%(%)
WBC(×109/L) 6.6±2.5 89.9±53.0 7.0±3.3 80.4±35.2
Plt(×109/L) 191.6±60.6 98.5±29.2 217.3±59.5 88.8±32.0
Hb(×g/L) 121.1±16.0 90.1±12.4 118.8±21.1 93.9±10.6
    以试验前值为100％计算，B组在化疗后WBC平均降低20％，Plt平均降低11％；而A组疗后WBC为试验前的89.9％，Plt为98.5％，WBC及Plt的降低与安慰剂组比较均有所改善，但经t检验差异不显著。两组Hb均无明显变化。
3  对LTT的影响
   试验结果表明A，B两组药前的LTT值分别为(7 810±3 607)cpm及(9 890±5 006)cpm，两组药前值比较P>0.05。化疗结束后，B组的LTT降低为药前值的(93.8+35.8)％，与药前比较P<0.05；A组于化疗结束后LTT较药前升高，相当于药前的(113.8±37.0)％，A，B两组比较P<0.01，有极显著差异，提示，TP-5可显著增强淋巴细胞的功能。比较两组化疗后LTT下降的例数，B组化疗后有10例LTT下降>20％，平均下降(57.1±21.4)％，其中6例降低>31％，平均为(46.5±22. 0)％；A组仅3例降低>20％，平均(27.8±2.9)％，且无一例LTT降低>31％。经x2检验，两组LTT降低例数有极显著差异(P<0.01)。
4  对NK细胞活性的影响
   B组化疗结束时有5例NK值下降，占全组的16.7％，平均降低(4.4±3.7)％；A组化疗结束时NK值无一例降低，化疗前NK平均值为(22.1±7.9)％，化疗结束时升高为(26.8±7.7)％，与化疗前比较P<0.01，有显著升高。对照组化疗前NK平均值为(19.8±7.4)％，化疗结束时为(22.6±6.3)％(与化疗前比较P>0．05)。
   上述结果表明TP-5可增强NK细胞活性，防止化疗引起的NK细胞活性降低。
5  对T细胞亚群的影响
   B组化疗后CD4+细胞明显下降，由化疗前的平均值42.6％下降为35.0％，与化疗前比较P<0.01，有极显著差异。CD3+及CD8+也有下降趋势，但未达统计学显著水平。 A组CD3+，CD4+与CD8+细胞平均值化疗后无明显变化(P>0.05)。CD4／CD8比值B组药后似有轻度下降趋势(P>0.05)，而A组变化不明显。CD4+及CD8+细胞表明T细胞进入成熟阶段，CD4+代表诱导-辅助性T细胞，在宿主免疫应答中具有重要作用，而化疗后CD4+细胞明显降低，上述结果证明TP-5可以防止化疗引起的CD4+降低，起到了增强免疫功能的作用，详见表3。
    表3  化疗后T细胞亚群百分比的变化
组别 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4／CD8
A 化疗前 62.2±8.7 41.1±7.5 31.3±5.5 1.31±0.25
 化疗后 60.8+8.5 41.8+7.8 32.3±6.1 1.29±0.27
B 化疗前 62.2±8.3 42.6±7.7 33.3±6.2 1.28±0.30
 化疗后 59.4±9.6 35.0±5.7a 32.6±4.1 1.07±0.28
a：A，B两组化疗后比较P<0.05
6 对肿瘤疗效的评价
  经化疗后A组30例中的PR，CR及PR+CR的病例数分别为11，4及15例，总有效率为50.0％；B组分别为10，3及13例，总有效率为43.3％。A组有效率略高，但无统计学意义，提示TP-5对肿瘤近期疗效可能有益。
7不良反应
  A组用TP-5 1 mg／d，im，连续30d，均未发现有不良反应。
讨    论
    我们的临床验证结果表明，LTT，NK及CD4+这3项指标综合评价均表明TP-5可增强机体免疫功能，明显改善化疗引致的免疫功能下降，可以作为一种肿瘤辅助治疗药物应用，达到增强机体免疫功能的作用。
    按照WHO的标准，一个成功的化合物作为免疫增强剂，应具备下述特点：①化学成份明确；②易于降解；③刺激作用适中；④无致癌及致突变作用；⑤无毒性、不良反应及后继作用。综上所述TP-5基本符合标准，是一个较为理想的免疫增强剂，值得临床推广应用。