虽然在过去的10年里，成人急性髓性白血病(AML)患者的预后有所改善，但总的效果仍很一般。   AML的化疗药物分为两大类：阿糖胞苷类似物和拓扑异构酶Ⅱ 抑制剂(去甲氧柔红霉素、柔红霉素、依托泊甙)。在一些采用标准剂量化疗(阿糖胞苷：100～200 mg/m2，连续7天静脉滴注；柔红霉素40～45 mg/m2，3日短期滴注的联合疗法)方案的大规模随机化临床试验中，AML患者的完全缓解率可达50％～70％。目前柔红霉素已被其类似物去甲氧柔红霉素所取代，后者可显著提高患者的缓解率和生存期。   对从未接受过治疗的AML患者(特别是那些年轻患者和细胞遗传学良好的患者)来说，给予高剂量的阿糖胞苷(1～3 g/m2)可延长他们的缓解维持期和健康生存期。但是，用药剂量增加后，患者骨髓抑制症状也会加重，而后者又可引起感染、出血和死亡。支持疗法的研究进展，如新抗生素的应用、血细胞生长因子(包括粒细胞集落刺激因子G－CSF)和输血,不仅可以降低与治疗有关的死亡率，还可提高AML患者的生存期。   目前AML治疗的方案   目前，一些正在进行的研究中，研究者试图提高AML患者的缓解率和健康生存期，治疗方案包括：干细胞移植(SCT)和大剂量化疗的联合方法、免疫疗法、多药物抗性调控疗法(MDR)、分化疗法(如视黄酸)、病理生理疗法(如血管生成抑制剂、细胞凋亡药物)、靶向疗法(如单克隆抗体、基因疗法)及研制具有新抗瘤活性的化疗药物，如拓扑异构酶Ⅰ抑制剂——托泊替康(商品名：和美新，史克必成公司产品)等。   大剂量化疗与干细胞移植联合疗法   采集出现缓解患者的自体骨髓细胞或外周血母细胞，将其用于大剂量化疗行巩固治疗，可以提高AML患者的健康生存期。自体骨髓干细胞移植的要求如下：未受肿瘤细胞感染且可恢复造血的骨髓母细胞；高剂量化疗方案需存在剂量－反应关系且骨髓毒性和器官毒性剂量之间的差异可检测到(例如，烷化剂)。此外，患者如接受供体T细胞，则同种异型SCT可能会引起移植物抗白血病效应。   免疫疗法和免疫调节   通过强化细胞毒抗体和T淋巴细胞的产生，刺激患者免疫应答；给予患者肿瘤生长因子β、白介素－10和神经节甙酯，以消除或减轻免疫抑制反应。某些肿瘤(如黑色素瘤、肉瘤和成神经细胞瘤)可产生大量神经节甙酯，因此免疫治疗可取得较好效果。虽然用半抗原(如二硝基苯)来修饰肿瘤细胞可以增强其免疫原性，诱发肿瘤浸润T淋巴细胞介导的炎症，但大多数肿瘤抗原的免疫力都较弱。在给予患者免疫血清之前先给予环磷酰胺则可增强免疫应答。   免疫刺激分子[如白细胞介素－2(IL－2)、干扰素和linomide]可以和目前的化疗药物结合起来使用。有研究表明，同时给予患者组织胺和IL－2，可以阻止单核细胞抑制信号的产生，从而增强NK细胞对幼稚AML的杀伤力。IL－2可用于首次缓解后的维持治疗，也可用于杀伤骨髓中残余的幼稚细胞。此外，那些接受IL－2处理过的自体干细胞移植的患者，健康生存期也有明显提高。如果在自体SCT之后，同时给予患者α－干扰素和IL－2，则可提高患者的缓解率，延长其健康生存期。干扰素还可以和传统的化疗药物联合应用，当γ－干扰素与酯多糖合用时，AML患者的外周血幼稚细胞可表现出裂解活性。   Linomide也是一种免疫刺激剂，可抑制动物模型中肿瘤的生长。但AML患者自体骨髓移植后给予linomide，却可诱发移植物抗白血病反应。动物实验还表明，linomide对乳腺癌和前列腺癌具有抗血管生成的作用，也可利用它的这一特性来治疗AML。   多药物抗药性调控疗法   许多在一线治疗时完全缓解的患者，在随后的治疗中会发展成为顽固性患者。这通常与细胞表面P－糖蛋白的过量表达有关，P－糖蛋白是由多药物抗药性基因1(MDR1)编码的蛋白，与患者健康生存期的缩短有关。近期的一项临床研究了用环孢素A(CsA)对AML患者进行MDR调控的疗法。与未接受CsA的患者相比，CsA组患者肿瘤无复发的生存率和总3年生存率均有显著提高。PSC 833(一种无免疫抑制性的环孢素，体外MDR调控活性强于CsA)对包括AML在内的造血系统恶性肿瘤治疗作用的临床试验目前正在进行之中。其他MDR调控疗法还包括，使用MDR1抗过敏寡核苷酸、他莫昔芬、MS－209(MDR逆转录药，是一种喹啉衍生物)。   分化疗法   急性早幼粒细胞性白血病(APL)是一种特殊类型的AML，其形态学特征表现为未分 化的幼稚细胞。全－反式视黄酸(ATRA)可以通过对骨髓分化相关因子的调控[如减少粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)受体、分子粘性和IL－8的分泌]，来促进APL幼稚细胞分化成多形核白细胞，在给予患者ATRA后，再给予化疗药物，则可提高APL患者的健康生存率。ATRA与化疗药的联合疗法在AML治疗中所起的作用仍需进一步研究。   病理生理疗法   肿瘤组织与正常组织之间的生理学表现有所不同，如血管化、细胞程序化死亡等，这也是肿瘤治疗的研究方向，血管发生疗法可以促进实体瘤形成新的血管。目前用于临床的药物有TNP－470(一种烟曲霉素抗体的衍生物)、血小板因子－4(一种FGF结合受体的抑制剂)和thalidomide。此外，用于细胞分化和免疫疗法药物，如视黄酸、α－干扰素和linomide，也可抑制肿瘤血管生成。   许多化疗药，如idarubicin、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、顺铂和长春新碱则通过诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用。研究表明，1，25－二羟维生素D3和ATRA也可加速乳腺癌细胞的凋亡过程。乙醚酯、combretastatin A－4和genistein都可发挥包括细胞凋亡在内的抗肿瘤作用。   靶向疗法   分子生物学技术的发展，使人类可以利用单克隆抗体、抗过敏寡核苷酸和基因技术来鉴定与肿瘤发生有关的蛋白和基因序列，并给予特异性治疗。其他的靶向疗法还包括：研制定向作用于肿瘤相关抗原HER－2或RANTES融合抗原(一种T细胞、NK细胞和单核细胞的化学诱引剂)的抗体和将感光剂氯整合入单克隆抗体OC125中，定向作用于CA125抗原。   目前正在研究中的基因疗法有：用含有细胞裂解基因(如IL－2、干扰素和GM－CSF)或别的免疫刺激分子的肿瘤疫苗来转化靶细胞；给患者重新引入遗传修饰细胞等。   具有不同作用机制的新药物   最近，又新研制了一些化疗药物，包括核酸类似物、去甲基化药物和那些从植物中提取的药物(如托泊替康)。克拉力平是一种嘌呤类似物，可有效治疗AML，但是，与柔红霉素一起使用却并不会提高患者的缓解率。氟达拉滨是另一种核酸类似物，它对包括AML在内的造血系统恶性肿瘤的治疗作用也正在研究中。   基因控制区(如增强子)的调控，通常是通过DNA甲基化的改变来进行的，因此，这也是抗肿瘤药物研究的一个方向。5－氮－2－去氧胞苷(decitabine)是一种S－期特异的嘧啶类似物，具有去甲基化的作用。   研究表明，植物来源的化疗药(如托泊替康、紫杉醇和高三尖杉酯碱)对各种新生肿瘤都具有肯定的疗效。高三尖杉酯碱是一种高三尖杉碱，其主要的细胞毒作用机制是抑制核蛋白体的合成，其作用效果与剂量和时间有关，主要阻断细胞从G1期进入G2期。一些临床试验已经证实，该疗法对AML的疗效一般，其完全缓解率为10％～30％。   托泊替康对AML的治疗作用   大剂量阿糖胞苷和拓扑异构酶Ⅱ 抑制性药物是AML治疗常用的两类药物。托泊替康，是一种拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂，可以增强该类药物的活性，提高疗效。对造血系统恶性肿瘤患者来说，使用托泊替康引起的骨髓抑制通常比实体瘤患者要轻微，这是因为他们的骨髓功能已受到了损害，其正常的造血功能可被白血病抑制剂所抑制。Ⅰ 期和Ⅱ 期临床试验评价了托泊替康与阿糖胞苷、依托泊甙和环磷酰胺联合法对AML患者的治疗作用。以这些Ⅰ 期试验为基础，研究了托泊替康与阿糖胞苷联合疗法对白血病患者(包括复发性AML患者)的治疗效果。给药方案为：阿糖胞苷1 g/m2，每日2小时滴注，连续给药5天；12小时后，给予托泊替康30分钟滴注，其剂量由2.5 mg/m2递增至7.75 mg/m2。结果10％病人完全缓解(均为首次复发的患者，在第1次治疗时完全缓解的维持时间均在6个月以上)。此联合疗法，低危患者(ECOG评为0或1分且曾接受过1个周期化疗的患者)托泊替康的最大耐受剂量(MTD)为7.0 mg/m2，高危患者为4.75 mg/m2。剂量限制毒性为口咽粘膜炎，所有患者均发生了中性粒细胞减少性发热，并需抗生素治疗。其它不良反应还有腹泻和轻度的恶心及呕吐。   在一项难治性和复发性AML患者的Ⅰ 期临床和药代动力学研究中，采用72小时持续滴注托泊替康，并于24小时后给予患者5天依托泊甙的治疗方案。7例难治性AML和11例复发性AML患者接受托泊替康的起始剂量为0.85 mg/m2,并按0.25 mg/m2递增。结果发现，有1例完全缓解时间长达32个月以上。该研究未达到MTD。1例患者在2.1 mg/m2的剂量水平下因发生重度腹泻和胃肠道出血而死亡。肝毒性和粘膜炎均有发生。这为进一步研究该疗法的MTD提供了依据。   阿糖胞苷联合疗法对白血病患者所取得的肯定疗效，促使研究者在Ⅰ/Ⅱ期试验中，采用大剂量阿糖胞苷与托泊替康的联合疗法，用于顽固性AML患者的治疗。但不适于对阿糖胞苷耐药性较强的AML患者。   环磷酰胺是一种烷化剂，可提高血管内拓扑异构酶Ⅰ 的浓度，从而使细胞对托泊替康敏感。托泊替康还可抑制环磷酰胺诱导的DNA损伤的修复过程。因此，研究者探讨了环磷酰胺、阿糖胞苷和托泊替康三联方案(CAT)作为急救疗法用于转化的慢性髓性白血病(CML)患者的治疗效果。给药方案为：环磷酰胺500 mg/m2，2小时以上滴注，每日2次，第1～3天给药，给药1个疗程；阿糖胞苷2 g/m2，2小时以上滴注，每日1次，第2～6天给药；托泊替康1.25 mg/m2，持续滴注，每日1次，第2～6天给药。虽然这些患者的预后很差，但仍然实现了12％(3/25例)完全缓解率。此外，经治疗有8例进入第二慢相期，有2例造血系统功能改善，因此总缓解率为52％(13/25例)。毒性反应有恶心、呕吐、腹泻和粘膜炎。因此，CAT疗法对此类白血病的急救治疗可取得良好效果。   在上述托泊替康和阿糖胞苷对有关化疗无效的MDS患者所取得的良好疗效的基础上，研究者评价了CAT用于39例新诊断为AML或MDS患者的疗效。该研究中，患者为染色体异常和MDR表达引起的不良核型。给药方案为：环磷酰胺300 mg/m2，2小时以上滴注，每天2次，第1～3天给药；阿糖胞苷1 g/m2，2小时以上滴注，每日1次，第2～6天给药；托泊替康1.5 mg/m2，持续滴注，每日1次，第2～6天给药；G－CSF 200 g/m2，直到患者中性粒细胞恢复正常。在该研究中，阿糖胞苷由常规的大剂量(3g/m2)降低为1 g/m2，这样可以使托替泊康的给药剂量增加至1.5 mg/m2。在治疗1个疗程后未实现完全缓解的患者，给予急救治疗或进行异体移植。   比较接受CAT＋G－CSF治疗与接受去甲氧柔红霉素(I，12 mg/m2，每日1次，给药3天)＋阿糖胞苷(A，1.5 g/m2,持续滴注，每日1次，给药4天)＋lisofylline治疗，病情得到控制的患者的疗效。尽管CAT＋G－CSF组患者的预后很差，但该疗法取得的完全缓解率却具有可比性(CAT＋G－CSF组完全缓解率为67％，I＋A＋T组为69％，P=0.84)。CAT＋G－CSF组患者第1～4周死亡率(5％)低于I＋A＋L组(10％)(P=0.38)。结果表明，CAT＋G－CSF可能具有与标准疗法相同的疗效。   结　论   虽然AML的治疗取得了一些进展，但是绝大多数患者迟早会复发。目前许多研究者着眼于SCT、免疫疗法、免疫调节、靶向疗法、基因疗法和开发新作用机制的化疗药等几个方面，但每种疗法的作用都仍需进一步研究。特别是在联合化疗和前线治疗中托泊替康究竟具有什么作用?作为巩固疗法的一部分，托泊替康与anthracycline或阿糖胞苷之间是否存在互补或协同作用?这些都是仍待解决的问题。三联疗法及托泊替康对预后不良患者所取得的鼓舞人心的效果，为进一步确定AML治疗的最佳剂量、给药方案及联合疗法提供了依据。