小细胞肺癌约占所有肺癌的20-25%。该病就诊时60~70%的病人已有远处转移（ED-SCLC），化疗是广泛期小细胞肺癌的主要治疗手段。VP-16联合顺铂（EP方案）是广泛期小细胞肺癌标准一线化疗方案；缓解率高达60-80%，完全缓解率可达到10-30%。但一线化疗有效维持时间短，多数患者在化疗停止6个月内，疾病发生进展。EP方案作为ED-SCLC的标准，已经在临床使用多年，是否有更佳方案可以替代，一直是临床医师所关注的热点。    （一）、伊立替康是否可以改善ED-SCLC缓解率和生存？      2002年日本的一项研究（JCOG9511），入组154例广泛期小细胞肺癌病人，采用伊立替康（CPT-11）联合顺铂治疗，对照组为EP方案。结果显示：总有效率（84.4% vs 67.5% P=0.02），和生存时间(12.8月 vs 9.4月 P=0.002)有提高. 文章发表在2002年NEJM上。但是，2006年的一项规模更大（入组331病人）N.American/Australian试验显示，IP vs EP总有效率（48% vs 43.6% ），和生存时间(9.3月 vs 10.2月 )两组没有统计学差异。CPT-11联合顺铂是否能改善ED-SCLC缓解率和生存？成了临床上的一个疑问？      本次ASCO上,一个更大型，更有说服力的随机的III期临床试验S0124研究的结果为大家解决了这个疑惑。    在S0124研究中，671名小细胞肺癌患者随机接受IP和EP方案。S0124研究采用了和JCOG9511完全相同的给药方案：IP组：CPT-11 60mg/m2  D1，8，15， DDP 60 mg/m2   组：VP-16 100 mg/m2  D1~3,DDP 80 mg/m2 D1,Q3weeks*6。目的是为了检验日本的小规模临床试验JCOG9511的结果能否在美国的大规模临床研究中复制出来。结果显示：两种治疗方案下，患者的ORR:60% vs 57%, PFS: 5.7月 vs 5.2月 =0.07,OS:9.9月 vs 9.1月 P=0.7。有效率，无进展生存期和总生存期均无显著性差异。IP方案与EP方案相比无明显优势。S0124研究没能复制日本JCOG9511试验的结果，EP方案仍为小细胞肺癌患者的标准治疗方案。（表一) 表一：JCOG 9511 和 S 0124比较表   JCOG 9511 S 0124   IP组（77人） EP组（77人） IP组（336人） EP组（335人） ORR 84．4% 67．5% 60% 57% PFS（月） -- -- 5．7 5．2 OS(月) 12．8 9．4 9．9 9．1    （二）、培美曲塞治疗小细胞肺癌是否有效？      培美曲塞是非小细胞肺癌的二线标准之一，在和叶酸/维生素B12同时使用时，副反应也可以耐受。JMHO/GALES研究目的是检验培美曲塞一线治疗ED-SCLC是否有效？ 在JMHO/GALES试验中，入选的909名进展期小细胞肺癌患者，ECOG PS为0到2分的化疗初治患者。随机分为培美曲塞组和PE组，前组患者用药方案为：培美曲塞500 mg/㎡ D1 +卡铂AUC5，Q3Weeks * 6个周期；PE组的用药方案是：依托泊苷100mg/㎡/,d1-d3天，卡铂AUC=5 d1，Q3Weeks * 6个周期。主要终点是总生存期（OS）。该研究进行了此次中期分析，分析了733名患者的资料，由于OS暂时无法获得，故以以无进展生存期（PFS）为研究终点。结果发现：培美曲唑组（n=364）的中位OS低于EP组（n=369）（7.3个月 VS 9.6个月）；在总体应答率（ORR）方面，培美曲唑组（24.9%）显著低于EP组（40.5%），P<0.001；而且培美曲塞组的疾病进展率（22.2%）也显著高于PE组（10.5%），P<0.001。说明，在PFS和ORR方面，EP方案优于培美曲塞-卡铂方案，EP方案仍是进展期小细胞肺癌的标准治疗方案。（图一）      图一：培美曲塞组PFS低于标准EP组   （三）、二线标准托泊替康是否可以成为一线治疗方案？      托泊替康（和美新）单药是FDA唯一批准的复发敏感小细胞肺癌的二线治疗标准方案。托泊替康联合顺铂是否可以成为一线治疗方案，一直为临床医生所关注。D.F.Heigener教授在大会上公布了一项III期临床试验比较了TP方案与治疗小细胞肺癌的标准一线方案（PE）的疗效，生活质量和安全性结果。    来自澳大利亚和德国等84个研究中心的确诊为进展期小细胞肺癌的化疗初治患者795人，年龄在18—75岁之间，PS状态评分（ECOG）为0~2分。将患者随机分为TP治疗组（n=357）和EP治疗组（n=346）。TP组的治疗方案是：托泊替康1mg/㎡/天d1-d5 静滴，顺铂75mg/㎡ d1静滴；PE组的治疗方案是：依托泊苷100mg/㎡/天d1-d3静滴，顺铂75mg/㎡ d5静滴。两种治疗方案均以21天为一个周期，最多行6周期治疗。    结果显示：临床缓解率,TP组显著高于EP组（55.5% vs 45.5%，P=0.01），两组的完全缓解率（CR）分别为9.5%和6.9%，部分缓解率（PR）分别为46.0%和38.6%。生存率和疾病进展时间方面：TP组的中位进展时间（TTP）显著长于EP组（7.0月 vs 6.0月，P=0.004），中位生存时间:TP组较EP组提高近一个月，分别为10.3月对9.4月，没有显著性差异。尽管TP组的血液学毒性有所增加，LCSS量表显示，TP组的生活质量治疗较EP组明显提高（P<0.01）。尽管托泊替康组血液学毒性有所增加，但并没有影响患者生活质量，并且由于托泊替康的疗效，反而改善了患者的生活质量。（表二）    该研究结果提示，由于TP组的临床缓解率和中位进展时间(TTP)均显著高于EP组，TP方案可作为小细胞肺癌的一线治疗新选择. 表二：   TP组 （346人） EP组 （334人） P值 绝对差异 ORR 55.5% 45.5% P=0.01 10% Median TTP (月) 7.0 6.0 P=0.004 1.0 Median OS (月) 10.3 9.4 P=0.30 0.9    (四)、总结，点评和问题      总 结：    小细胞肺癌的一线治疗近年来鲜有进展，本次ASCO上三个大型随机多中心III期临床为大家解决了很多疑惑,CPT-11和培美曲塞一线治疗ED-SCLC均不优于标准EP方案。托泊替康联合顺铂在有效率，TTP时间，改善生活质量上均较EP方案有明显提高。在ED-SCLC一线治疗中，托泊替康联合顺铂可以成为EP方案的替代方案。      点 评：    本次ASCO上，讨论了如何确定临床试验的终点问题。有效率，TTP时间，PFS时间，OS时间，生活质量的改善等等，哪一个指标是衡量临床试验的最佳终点呢？。    理想状态的OS延长应该作为判断一个药物是否较对照药物让患者获益的终极指标。但是，由于后续治疗的不确定性，和新的药物不断进入临床试验，影响OS的因素越来越多，越来越复杂。相当多的临床试验无法得到预期的总生存数据。是否TTP或PFS时间可以做为研究观察终点，被越来越多的专家提出。    对于不同的肿瘤，由于其发病预后的不同，也可以考虑不同的指标作为它的预后终点。广泛期小细胞肺癌一线EP方案治疗有效率高，但复发时间快；晚期小细胞肺癌的生活质量和症状改善有着重要临床意义。托泊替康联合顺铂在EP的高有效率的基础上又明显的提高了有效率（10%），在EP方案复发时间短的基础上有效的延长了患者的复发时间（1.0月），并且改善了晚期小细胞肺癌的生活质量，具有实际的临床意义。该研究结果有重要临床价值。      问 题：    1、托泊替康联单药是复发小细胞肺癌的标准二线方案，托泊替康联合顺铂作为一线方案后，复发小细胞肺癌选择什么方案？ 如果复发时间大于6个月，为非常敏感复发，可以继续使用托泊替康联合顺铂。如果复发时间小于3个月，为耐药复发，该类病人对目前的任何化疗都不敏感。如果在3-6月内复发，托泊替康单药？ VP-16？BSC? 入组临床试验？目前还没有明确答案。      2、如何进一步降低托泊替康联合顺铂的血液学毒性？    托泊替康二线单药的目前中国推荐剂量是1.25mg/㎡/天d1-d5。 托泊替康1mg/㎡/天d1-d5 再联合顺铂75mg/㎡ d1一线治疗ED-SCLC是否剂量偏大？东方人是够耐受？如果托泊替康改用每周疗法是否可以保持疗效并降低血液学毒性？如果托泊替康减量到0.75 mg/㎡/天d1-d5,疗效是否可以保证？小细胞肺癌的一线治疗还有很多问题需要临床试验去解决。