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根据药物分子的大小，可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类。
一、抗肿瘤大分子单克隆抗体类
单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物的疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。根据其结构，抗肿瘤单克隆抗体类可以分为：
① 抗肿瘤单克隆抗体药物。这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原－抗体反应导致细胞死亡，如Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、Cetuximab、Bevacizumab、Panitumumab。
② 抗肿瘤单克隆抗体偶联物，又称免疫偶联物（immunoconjugate），由单抗与“弹头”药物2部分构成，用作弹头的物质主要有化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等，与单抗连接分别构成化学免疫偶联、免疫毒素、放射免疫偶联物、酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等，如Gemtuzumab、Ibritumomab、Tosi-tumomab。
1997年以来，美国食品与药品管理署（FDA）已先后批准9种抗体药物用于肿瘤治疗。
1. 作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体
1.1 Rituximab（利妥昔单抗注射液，Rituxan；商品名：Mabthera，美罗华）：
【来源】
通过基因重组技术生产的一种人鼠嵌合型抗CD20单抗。1997年，第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。
【作用机制】
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡，但不影响原始B细胞。它能通过介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）作用和抗体与CD20分子结合引起的直接效应，抑制细胞生长、改变细胞周期及以凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞。
【适应症】
主要适用于CD20+的复发低恶性和滤泡性B细胞型非霍奇金淋巴瘤(NHL)、侵袭性NHL、弥漫性大B细胞NHL，或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤。联合短程化疗治疗可作为滤泡性NHL的一线治疗方案。
【用法用量】
滤泡性非霍奇金淋巴瘤,成年患者利妥昔单抗单药治疗的推荐剂量为375mg/㎡体表面积，每周静脉滴注1次，在22天内使用4次。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/㎡体表面积，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。初次滴注,推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后的滴注,利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。治疗期间的剂量调整.不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。
【不良反应】
主要是细胞因子释放综合征、短暂输液综合征及过敏等。
全身症状：腹痛、背痛、胸痛、颈痛、不适、腹胀、输液部位疼痛。
心血管系统：高血压、心动过缓、心动过速、体位性低血压、心律失常。
消化系统：腹泻、消化不良、厌食症。
血液和淋巴系统：淋巴结病。
代谢和营养疾病：高血糖、外周水肿、LDH增高、低血钙。
骨骼肌肉系统：关节痛、肌痛、疼痛、肌张力增高。
神经系统：头昏、焦虑、感觉异常、感觉过敏、易激惹、失眠、神经质。
呼吸系统：咳嗽增加、鼻窦炎、支气管炎、呼吸道疾病、阻塞性细支气管炎。
皮肤和附属物：盗汗、出汗、单纯疱疹、带状疱疹。
感觉器官：泪液分泌疾病、结膜炎、味觉障碍。
血液和淋巴系统：凝血障碍。
皮肤和附属物：有报道个别病例出现严重的大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死松解症（莱尔综合征）。
Zevalin和Bexxar：是已经上市的两种靶向CD20的肿瘤放射免疫靶向治疗药物。目前多用于白血病和淋巴瘤的研究，对实体瘤效果欠佳。
1.2 Ibritumomab（替伊莫单抗；Zevalin，泽娃灵注射液）
【来源】
是一种用放射性核素铟111（Indium-111，In–111）或放射性核素90Y和鼠源性抗CD20单抗组成。是第一个放射性标记的单克隆抗体，结合了单克隆抗体出色的靶向性和放射性同位素强大的放射治疗作用，因此可以最大程度地杀灭肿瘤细胞。2002年经FDA批准，Zevalin成为第一个上市的放射免疫耦联物。
【作用机制】
本品为携带放射性核素铟111或90Y的抗CD20单克隆抗体。注入患者体内后，单克隆抗体会与表达CD20的成熟B细胞和B系肿瘤细胞相结合，由其携带的放射性核素释放放射线杀死这些细胞。与其他放射性同位素相比，90Y放射纯β射线，具有更强的射线能量；同时由于90Y不产生γ射线，对医护人员及患者家属非常安全。
【适应证】
复发或难治性低度恶性的滤泡型或转化型B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。对Rituxan（Rituximab）耐药的难治性滤泡型NHL患者，本品已被批准用于作为Rituxan治疗方案的一部分。
【不良反应】
以血液学毒性为主，出现Ⅲ级或Ⅳ级血小板减少或粒细胞减少。此外，有3例Ⅲ级心脏毒性反应。
全身症状：乏力、感染、寒战、发热、腹痛、头痛、咽喉痒痛、背痛、潮红、过敏、肿瘤痛、继发肿瘤。
循环系统：低血压、心动过速。
消化系统：恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、腹胀、便秘、消化不良、黑便、消化道出血、呕血。
血液系统：全血减少、血小板减少。
【禁忌证】
对小鼠蛋白、Rituximab、铟111或90Y过敏的患者禁用。本品具有放射性，可能有致癌和致畸性，用药期间应避孕，直至停药后12个月。
【用法用量】每2-3周静脉内给药20 mg/m2,给药间隔不宜少于10天。详见说明书。
1.3 Tositumaomab（托西莫单抗；Bexxar，百克沙）
【来源】
放射性碘131以Tositumaomab抗体（托西莫单抗）为载体（131I-tositumomab）的抗CD20的鼠单克隆抗体。2003年6月批准上市。
【作用机制】
通过放射性碘131以Tositumaomab抗体为载体，与NHL癌变的B-淋巴细胞表面特有白蛋白CD-20结合。放射性碘131杀死癌细胞。
【适应症】
治疗CD20阳性的小囊性非霍杰金氏淋巴瘤化疗复发的病人。
【常用剂量】
在放射和治疗剂量前，先给予醋酸酚650mg和苯海拉明50mg．碘化钾饱和液2-3滴，口服每日3次，放射剂量前24小时开始服用，治疗剂量结束后再服用14天．以防止甲状腺摄取131I。
【不良反应】
Ⅲ一Ⅳ级中性粒细胞减少(50％)及血小板减少(43％)，12％患者出现刺激性甲状腺激素水平的增高。
【注意事项】
1）淋巴瘤骨髓侵犯超过25%，骨髓外照射超过25%或有HAMAS（HACAS）病者慎用。
2）放疗前24小时口服碘化钾饱和液，每天3次，每次2~3滴，连用14天。
【毒性反应】
血液学毒性：髓系抑制十分常见。20%病人出现IV级血小板减少或中性粒细胞减少。
消化道反应：恶心常见，呕吐，腹痛和厌食偶见。
皮肤粘膜反应：瘙痒，皮疹偶见。
其他：
１）可能发生HAMAS或HACAS。
２）注射反应偶见至常见，大部分为自限性。
３）乏力或衰弱常见。
４）咳嗽水肿偶见，呼吸困难少见。
５）预防应用碘化钾时，甲状腺功能抑制少见。
６）治疗后20-40个月，偶见骨髓发育不良
1.4 Alemtuzumab（阿仑珠单抗；Campath，坎帕斯）：
【来源】
靶向CD52抗原的人源化、非结合型抗体。作用靶点为正常与异常B淋巴细胞的CD52抗原。
【作用机制】
本品是CD52单抗，与表达CD52的细胞结合后，可以通过抗体领带的溶解作用破坏白血病细胞。CD52表达于所有B细胞、T细胞、NK细胞、多数单核巨噬细胞、部分粒细胞表面，而红细胞和造血干细胞不表达。皮肤细胞和男性生殖器（附睾、精子、精襄）细胞也表达CD52。成熟精子表达CD52，但是精原细胞和不成熟精子不表达。阿来珠单抗与带CD52的靶细胞结合后，通过宿主效应子的CDC、ADCC和细胞凋亡等机制导致细胞死亡。
【适应症】
FDA已批准将Alemtuzumab应用于难治性慢性淋巴性白血病（chronic lymphatic cleukemia，CLL）的治疗及对烷化剂和氟达拉滨耐药的进展期CLL。此外，已进行的临床研究还包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B淋巴细胞恶性肿瘤及T淋巴细胞恶性肿瘤，多发性硬化症及其他自身免疫性疾病、实体器官移植及骨髓移植后移植抗宿主病（GVHD）等。
【常用剂量】
起始剂量：3mg/d，静脉输液持续2小时。如患者可以耐受，剂量可增加至10mg/d，如还可以耐受，加量至30mg,隔日用药，每周3次，持续12周。（建议每次剂量不超过30mg,或者每周累积剂量不超过90mg).
【不良反应】
除早期输液反应外，由于治疗后CD4+和CD8+ T细胞、CD19+ B细胞和CD52+B细胞减少，持续约18个月，造成的免疫抑制常常引起机会感染。
输液相关副作用：寒战、发热、恶心、呕吐、低血压、皮疹、乏力、荨麻疹、呼吸困难、瘙痒、头痛、腹泻。
全身副作用：发热、乏力、疼痛、衰弱、水肿、脓血症、单纯疱疹、念珠菌病、病毒感染和其他病原菌感染。
血液系统：全血减少、骨髓增生低下、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少、紫癜。
循环系统：低血压、高血压、心律失常（心动过速）。
中枢和外周神经系统痢疾：头痛眩晕、颤抖。
消化系统：食欲不振、呕吐、腹泻、胃炎、溃疡性口炎、粘膜炎、腹痛、消化不良、便秘。
肌肉骨骼：肌痛、骨痛、背痛、胸痛。
精神病变：失眠、抑郁、嗜睡。
呼吸系统：呼吸困难、咳嗽、支气管炎、肺炎、咽炎、鼻炎、支气管痉挛。
皮肤病变：皮疹、斑丘疹、红斑疹、多汗。
【禁忌证】
全身活动性感染、免疫缺陷症（如HIV血清学检查阳性）、已知对本品中Campath和其他添加成分有I型超敏反应和过敏史的患者。
1.5 Gemtuzumab Ozogamicin（吉妥珠单抗，Mylotarg)：
【来源】
重组人源化抗CD33单抗与细胞毒药物卡奇霉素的复合物。其中单抗为人鼠源氨基酸序列，与细胞毒抗肿瘤抗生素（卡奇霉素）偶联而成。Mylotarg是第一个于2000年获准上市的药物单抗耦联物。
【作用机制】
这是第一个与植物毒素结合的抗体药物，其作用靶点是CD33，CD33表达于80%以上的急性髓性白血病（AML）患者白血病细胞上。本品静脉注射后，偶联屋中的抗体与复合物可被靶细胞胞饮。在细胞内，卡奇霉素从偶联物上水解游离，与DNA结合，使其双螺旋断列，导致细胞死亡。本品对表达CD33抗原的细胞毒性是不表达该抗原细胞的7万余倍。另外，由于造血干细胞不受药物治疗的影响，因而骨髓抑制较轻。
【适应症】
用于CD33+、年龄>60岁，已经不宜接受强烈化疗的首次复发急性髓细胞白血病（AML）患者。目前正在进行Mylotarg联合化疗的Ⅲ期临床试验。
【用法用量】
静脉滴注：推荐剂量为9mg/m2，采用外周静脉中心静脉或作静脉滴注2小时，14天后重复给药1次，共给药2次。配制方法：待本品粉针达到室温时，加入5ml注射用水，使成为1mg/ml的溶液，给药前取适量药液稀释于100ml生理盐水中，立即静脉输注。为减少过敏反应和输注反应，每次给药前1小时口服对乙酰氨基酚（扑热息痛）0.5～1.0g（1～2片）和苯海拉明40mg，肌注。必要时，间隔4小时后再次口服对乙酰氨基酚0.5～1.0g。
【不良反应】
全身反应：腹痛、乏力、背痛、寒战、发热、头痛、败血症、肿瘤溶解综合征。
循环系统：低血压、高血压、心律失常。
消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹胀、消化不良、胃炎、肝毒性、肝静脉血栓。
血液系统；骨髓抑制（较严重）、贫血、血小板减少、出血（鼻出血、脑出血、瘀斑、血尿、阴道出血）、弥漫性血管内凝血。
代谢系统：低钾血症、低镁血症、乳酸脱氢酶升高、高血糖。
肌肉骨骼：关节痛。
神经系统：抑郁、失眠、眩晕。
呼吸系统：呼吸困难、低氧血症、肺炎、咳嗽加重、咽炎、鼻炎。
皮肤及附属物：单纯疱疹、皮疹、局部反应、周围水肿。
【禁忌症】禁用于对本品或者本品中其他组成成分过敏的患者。
2. 作用于表皮生长因子受体的抗肿瘤单克隆抗体
2.1 Trastuzumab（通用名：注射用曲妥珠单抗，药品名称：赫赛汀，Herceptin）：
【来源】
针对Her2基因的重组人源化单克隆抗体。
【作用机制】
曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果使这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。曲妥珠单抗为一种针对HER－2／neu的重组人源化IgG单克隆抗体，能与HER－2／neu受体结合，干扰其自身磷酸化，抑制信号传导，从而抑制肿瘤生长。1998年经FDA批准上市。
【适应症】
是第1个针对癌基因Her2阳性乳腺癌转移患者的靶向治疗药物。临床试验显示，Trastuzumab与卡铂、环磷酰胺、依托泊苷、紫杉醇与多西紫杉醇联用可增加化疗疗效，可作为Her2过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。
【用法用量】
初次负荷剂量：建议初次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。
维持剂量：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。
减量：临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。
特殊患者：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。
本药可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。
请勿静推或静脉冲入。
【不良反应】
整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。
心血管：血管扩张。
消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。
代谢：周围水肿
肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。
神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。
呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。
皮肤：瘙痒，皮疹。
输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。
心脏毒性：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级III / IV）的发生率为5%。（在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心，选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价。）
血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级III级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率<1%。未见WHO IV级的血液学毒性反应。
肝肾毒性：在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了WHO III或IV级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO III或IV级肾毒性反应。
腹泻：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻。
2.2 Cetuximab（西妥昔单抗；通用名：爱必妥，Erbitux）
【来源】
针对表皮生长因子受体（EGFR）胞外区的嵌合型人鼠单抗。
【作用机制】
西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞运动、细胞的入侵及转移等。本品可以以高出内源配体约5到10倍的亲和力与EGFR特异结合，可阻碍内源EGFR配体的结合，从而抑制受体的功能，进一步诱导EGFR内吞从而导致受体数量的下调。西妥昔单抗可以把靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞。是临床上用于肿瘤治疗的第一个抗EGFR的单抗，可以高效结合于EGFR的细胞外段，有效阻断配体与EGFR的结合，抑制受体磷酸化，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。
【适应症】
主要用于治疗晚期结直肠癌。目前正在开展用于非小细胞肺癌（NSCLC）及鼻咽癌的临床试验。
【剂量用法】
推荐起始剂量为400mg/m2，滴注时间120分钟，滴速应控制在5ml/min以内。维持剂量为一周250mg/m2，滴注时间不少於60分钟。提前给予H1受体阻断剂，对预防输液反应有一定作用。使用前勿振荡、稀释。
【不良反应】
本品耐受性好，不良反应大多可耐受，最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有白细胞计数下降、呼吸困难等。皮肤毒性反应（痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等）多数可自然消失。少数患者可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞和脱水等。
【注意事项】
使用本品前应进行过敏试验，静脉注射本品20mg，并观察10分钟以上，结果呈阳性的患者慎用，但阴性结果并不能完全排除严重过敏反应的发生。 本品常可引起不同程度的皮肤毒笥反应，此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。
研究发现妇性患者的药物清除率较男性低25％，但疗效和安全性相近，无需根据性别调整剂量。因本品能透过胎盘屏障，可能会损害胎儿或影响妇性的生育能力，故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因本品可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前，儿童禁用。
严重的输液反应发生率为3%，致死率低于0.1％。其中90%发生于第1次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。因部分输液反应发生于後续用药阶段，故应在医生监护下用药。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用本品。此外，在使用本品期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，若确系肺间质疾病，则禁用并进行相应的治疗。
2.3 Panitumumab（帕尼单抗，维克替比，Vectibix）
【来源】
帕尼单抗是一种用XenoMouse技术生产的完全人源IgG2抗EGFR的单抗，无鼠源蛋白。于2006年被FDA批准上市。
【作用机制】
帕尼单抗的作用机制是通过阻断EGF和TGF－α，与肿瘤细胞上的EGFR结合，诱导EGFR的内化，进而消除EGFR介导的细胞效应。作为第一个完全人源性单克隆抗体，由其导致的免疫原性反应的风险实际上已被消除。它对EGFR有着很高的亲和力和特异性，表现出剂量依赖的药代动力学过程，帕尼单抗在多种实体肿瘤中的活性已见诸报道
【适应症】
与氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗EGFR阳性的转移性直结肠癌。
【用法用量】静脉输注Panitumumab 6mg/kg，每两周1次。详见说明书。
【不良反应】
Vectibix的研究中，最严重的副负作用包括肺纤维化（肺脏的纤维组织之形成）、由感染所并发的严重皮肤疹、药物注射反应（infusion reactions）、腹痛、恶心、呕吐和便秘。与药物相关最常见的副作用，包括皮肤疹、疲惫、腹痛、恶心和腹泻。
3. 作用于血管内皮细胞生长因子的抗肿瘤单克隆抗体
Bevacizumab（贝伐单抗；商品名：阿瓦斯丁Avastin）
【来源】
一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的基因工程单抗，是一种重组的人类单克隆IgG1抗体。2004年FDA批准其作为第一个血管生成抑制剂上市。
【作用机制】
Bevacizumab通过抑制人体血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。
【适应症】
用于联合以5－FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。目前正开展针对NSCLC、胃、食管腺癌的临床试验。
【用法用量】
推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。
【不良反应】
最严重的不良反应为胃肠穿孔、伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。
最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级 )为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。
最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。
二、抗肿瘤小分子化合物类
1. 单一靶点的抗肿瘤小分子化合物类
1.1 Imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼，格列卫Glivec，STI571）：
【来源】
胞内酪氨酸激酶（c-Kit）抑制剂。
【作用机制】
慢性骨髓性白血病患者大多存在费城（philadel-phia）染色体异常，后者会产生一种被称之为 BCR－ABL的异常酪氨酸激酶，由此通过激发一系列复杂的信号传导过程并最终导致慢性骨髓性白血病相关白血球迅速且不受控制的生长。甲磷酸伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂，它能与BCR－ABL酪氨酸激酶作用，进而抑制BCR－ABL阳性细胞及费城染色体阳性慢性骨髓性白血病新白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。2001年5月10日经FDA批准上市用于治疗各期CML。 随后又发现本品还能抑制干细胞生长因子（SCF）受体c－Kit和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶活性而治疗胃肠道间质瘤（GIST）。2002年FDA批准伊马替尼用于治疗转移或不可切除的GIST。
【适应症】
用于治疗α-干扰素（interfer on－alfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。还可用于治疗胃肠道间质肿瘤。
【推荐剂量】
甲磺酸伊马替尼用于慢性病期患者的推荐初始剂量为 400mg/天，用于加速病期或胚细胞危象病期患者的推荐剂量为600mg/ 天。如患者对上述剂量能够很好耐受，则还允许分别日增200mg药物、即使慢性病期和加速病期或胚细胞危象病期患者的用药剂量分别提高到600和800mg/天。慢性骨髓性白血病患者应尽可能长期地接受申磺酸伊马替尼的治疗。
【不良反应】
甲磺酸伊马替尼的常见副反应包括恶心性、呕吐、水肿和肌肉痉挛等。其中水肿最常见于眶周和下肢，然其易于处理。甲磺酸伊马替尼致患者严重水肿的发生率约在1-5％间。也存在一定的骨髓抑制毒性，由此导致患者发生中性白细胞减少症和血小板减少症等。还可致1.1－3.5％患者发生严重的肝转氨酶或胆红素检查值升高。但其所有副反应都可通过减量或暂停用药、或以适当药物干预得到有效控制，临床管理简便而有效。
1.2 Gefitinib（吉非替尼片，Iressa，易瑞沙，ZD1839）：
【来源】
一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物，EGFR酪氨酸激酶抑制剂。2003年FDA批准上市。
【作用机制】
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。
【适应症】
吉非替尼适用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）二、三线治疗。在其他肿瘤如头颈部癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等也显示出良好的疗效。
【用法用量】
推荐剂量为250mg（1片）每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。
【不良反应】
最常见的药物不良反应（ADRs）为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs（CTC标准3或4级）。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。可出现的ADRs总结如下: 非常常见（>10%） 消化系统： 皮肤及附件： 腹泻，主要为轻度（CTC1级），少有中度（CTC2级），个别报道严重腹泻伴脱水者（CTC3级）。恶心，主要为轻度（CTC1级）。 皮肤反应，主要为轻或中度（CTCl或2级）多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。 常见（>1-≤10%）消化系统: 代谢和营养: 皮肤及附器: 全身: 眼科: 呕吐，主要为轻度或中度（CTC1或2级）。厌食，轻或中度（CTCl或2级）。口腔粘膜炎，多数轻微（CTC1级）。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高（CTCl或2级）。 指甲毒性。脱发 乏力，多为轻度 （CTC1级）结膜炎和睑炎，主要为轻度（CTC1级）。不常见（>0.1-≤1%）血液和淋巴: 眼科: 呼吸： 在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR）升高及/或出血事件 角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长。间质性肺病，常较严重（CTC3-4）级，已有致死性病例的报道。罕见（>0.01- £0.1%）消化系统: 胰腺炎。极罕见（<0.01%）皮肤及附件：过敏反应，包括血管性水肿和风疹.毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道在全球范围的临床研究和上市后应用（仅在日本）中，接受吉非替尼治疗的约66000例患者中，间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约0.3%（包括39000例患者），在日本约为2%（大约27000例患者）。
【禁忌】
已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。
【注意事项】
接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John’s Wort）合用可降低疗效(见’药物相互作用’节)。已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR，International Normalised Ratio）升高及/或出血事件。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：任何眼部症状严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食这些症状应按临床需要进行处理。对驾驶及操纵机器能力的影响在治疗期间，可出现乏力的症状，这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
目前尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。在动物实验中已观察到生殖毒性。动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼及其部分代谢物。在接受治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠， 并建议哺乳母亲停止母乳喂养。
1.3 Erlotinib（盐酸厄洛替尼片，商品名：特罗凯、Tavceva）
【来源】
一种新型低分子质量的喹唑啉衍生物。属EGFR酪氨酸激酶抑制剂。2004年FDA批准上市。
【作用机制】
Tarceva的抗肿瘤作用机制主要为选择性抑制表皮生长因子（EGFR）相关的激酶活性及酪氨酸激酶胞内磷酸化过程，从而抑制下游信号传导通路，拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用，阻断肿瘤细胞生长。是第一个也是惟一一个能延长晚期非小细胞肺癌患者生存的EGFR靶向药物。
【适应症】
FDA批准Tarceva用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗，并批准其联合吉西他滨用于治疗晚期胰腺癌。
【用法与用量】
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。
【不良反应】
最常见的不良反应是皮疹和腹泻，3/4度皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%，皮疹的中位出现时间是8天，腹泻中位出现时间为12天。发生率大于10%的不良反应有：皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛。
【肺 毒 性】
有较少的报道提示在接受Tarceva治疗的NSCLC患者或其他实体瘤患者中可出现严重的间质性肺病（ILD），甚至导致死亡。在随机对照研究中，ILD的发生率是0.8%，并且这一发生率在Tarceva治疗组和安慰剂组是相同的。报道的ILD包括：肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。症状发生于治疗后5天~超过9个月，中位发生时间为47天。多数患者常有混杂因素导致ILD发生，如：之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染。当有新出现的、难以解释的肺部症状，例如：呼吸困难、咳嗽、发热等，需进行检查评价，一旦诊断ILD，应停止继续使用Tarceva，并采取适当治疗。
【肝 毒 性】
特罗凯Tarceva治疗可引起无症状的肝转氨酶升高，因此，治疗期间应定期复查肝功能，包括：转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等，如果肝功能损害严重应减量或停药。肝功能损害常为暂时性的或伴有肝转移。
较少报道有胃肠道出血，常发生于同时应用华法林的患者，所以，同时服用华法林或其他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。
【老年患者】
安全性和药代动力学在年轻人和老年患者中无明显差异，因此，应用于老年患者时不建议调整剂量。
【注意事项】
本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。
2. 多靶点抗肿瘤的小分子化合物类
2.1 Sorafenib（甲苯磺酸索拉非尼片；商品名：多吉美，Nexavar)
【来源】
是一种新型小分子口服多激酶抑制剂，于2005年被FDA快速批准用于
治疗晚期肾细胞癌，2006年在中国上市。
【作用机制】
索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼既可通过阻断由RAF／MEK／ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞增殖，又可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的，因此被称为多激酶抑制药，具有双重抗肿瘤作用
【适应症】
1）治疗不能手术的晚期肾细胞癌。
2）治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌
目前正在开展Sorafenib治疗肝癌、转移性黑色素瘤和皮肤癌及非小细胞肺癌的III期临床试验
【用法用量】
推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。
【不良反应】
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹、脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非尼治疗的患者中，3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31%和7%，而安慰剂对照组患者则分别为22%和6%
2.2 Sunitinib（通用名：苹果酸舒尼替尼胶囊，商品名：索坦Sutent ，SU011248）：
【来源】
一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂。2006年经FDA批准上市。
【作用机制】
舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK），其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。舒尼替尼对血小板源生长因子受体（PDGFRα和PDGFRβ）、血管内皮细胞生长因子（VEGFR1、VEGFR2和VIIGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）和干细胞因子受体（c-Kit）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和胶质细胞衍生的神经营养因子受体（RET）等活性均具有抑制作用，其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似。最近发现，舒尼替尼抑制FLT－3及PDGFR－α，对于有酪氨酸激酶变异的血液系统肿瘤患者有较好的治疗效果。
【适应证】
1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。
2）不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。
3）舒尼替尼与RAD001（Rapamycin类似物，可增强舒尼替尼抑制白血病细胞复制的作用）联合使用很有希望成为白血病、淋巴瘤的治疗方案。
【用法用量】
治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周（4/2给药方案）。与食物同服或不同服均可。建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5mg为梯度单位增加或减少剂量。
CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg，每日一次。CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑增加本品的剂量，最大可至87.5mg，每日一次。
【不良反应】
最常见：疲乏、食欲减退、恶心、腹泻
常见：疲劳、乏力；腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良；高血压；皮疹、手足综合症、皮肤变色、出血。
潜在严重不良反应：左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能。静脉血栓事件；可逆性后脑白质脑病综合症（RPLS）[高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变、视力丧失]。
代谢/营养：厌食、无力
胃肠道：腹泻、便秘、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良
心血管：高血压
皮肤：皮疹、手足综合症、皮肤变色
神经系统：味觉改变
实验室检查异常：AST/ALT、脂肪酶、碱性磷酸酶、淀粉酶、总胆红素、间接胆红素、肌酐升高；低血钾、高血钠、左室射血分数下降
【注意事项】
若出现充血性心力衰竭的临床表现，建议停药。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停药和/或减量。本品可延长QT间期，且呈剂量依赖性。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或有相应基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。使用期间如果发生严重高血压，应暂停使用，直至高血压得到控制。
育龄妇女接受本品治疗时应避孕。哺乳妇女接受本品治疗时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面。
2.3 范得他尼（Vandetanib，商品名Zactima，ZD6474）
【来源】
是一种合成的苯胺喹唑啉化合物。2006 年2月2日FDA批准上市。
【作用机制】
为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂（TKI），可同时作用于肿瘤细胞上皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和RET酪氨酸激酶，还可选择性抑制其他酪氨酸激酶（如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等）以及丝氨酸苏氨酸激酶（如CDK2、AKT、PDK 等）。
【适应症】
范得他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。临床前期试验显示其对胃癌、肝细胞性肝癌、非小细胞肺癌等的增殖、转移有抑制作用。临床前的体内实验还表明，范得他尼联合泰素或健择能更为显著地抑止肿瘤生长。
【不良反应】
I期临床研究显示，剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹，常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关，在＜300mg/d 时，耐受性良好，最大耐受剂量（MTD）为 300mg 。Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。
用法用量：100~300 mg/d。
2.4 Lapatinib（拉帕替尼；商品名：泰克泊，Tykerb）
【来源】
拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。它是一类同时抑制EGFR和HER2的新型小分子靶向双重络氨酸激酶抑制剂。2007年3月13日FDA准上市。
【作用机制】
抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。可同时抑制EGFR和HER2。拉帕替尼是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR和HER2的同质和异质二聚体阻断下调信号。拉帕替尼对转化生长因子激活的结肠癌细胞显示出比ErbB1或ErbB2的单一抑制剂更强的抑制作用。这些数据表明ErbB1与ErbB2的双重抑制剂可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果。
【适应症】
TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。但Tykerb对EGFR为主的癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈鳞状细胞癌(SCCHN)的活性较弱
【用法用量】
推荐剂量为1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2 000 mg/d，第1～14天分2次服联用。拉帕替尼，应每日服用1次，不推荐分次服用。饭前1 h或饭后2 h后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。妊娠级别D，孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女应停止授乳。老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验，中重度肝损害的患者应酌减剂量。
【不良反应】
临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等［4］。与卡培他宾合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。
其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用，即是恶心、呕吐、腹泻等症状，其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用，包括心脏方面以及肺部方面。
当病患出现二级(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比，拉帕替尼的心脏毒性为可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并没有一生最多使用量。
由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时，必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，否则不建议孕妇或育怀孕者使用。 | 
