在过去十来年中,胸腺肽在不同免疫抑制(肿瘤性或感染性疾病)条件下的生物学活性受到了广泛的关注。胸腺肽可以刺激外周血中许多细胞因子的产生,如转移抑制因子,集落刺激因子,B细胞生长因子,干扰素α、β,白细胞介素-2(IL-2)等,通常认为,在诱导产生细胞因子过程中,胸腺肽在信号转导中并不直接发挥作用,而是间接参与。由此认为,胸腺肽特别适合与其他细胞因子联合使用。胸腺肽α1(Tα1)是氨基端乙酰化的28个氨基酸组成的多肽激素,分子量为3 108道尔顿,最初从小牛胸腺中提取纯化而成。胸腺肽α1可诱导T淋巴细胞的分化和增生,增加IL-2的产生和人类淋巴细胞中白细胞介素-2受体(IL-2R)的表达。在受到免疫抑制的带瘤小鼠中,胸腺肽α1和IFNα、IFNβ联合使用可提高NK淋巴细胞的活性。?

    Tα1有明显的免疫刺激作用和直接的抗病毒、抗肿瘤作用,被广泛应用于治疗肿瘤和免疫缺陷性疾病(慢性病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征等)。在放疗和化疗后应用Tα1可明显提高机体免疫状态,降低感染率,改善生活质量。Tα1对于重建免疫缺陷患者的免疫功能,治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等患者,均有一定的疗效。

 

    胸腺肽α1是一较为有效的提高免疫功能的生物反应调节剂,且副反应轻微。目前Tα1在肝细胞肝癌、恶性黑色素瘤和非小细胞性肺癌、慢性肝炎等的治疗中应用较多,现综述如下。?

 

    1 Tα1在肝癌治疗中的应用?   　

 

    Rasi等在使用Tα1联合5-FU、IL-2治疗结直肠癌大白鼠时发现,联用Tα1治疗组的中位存活时间为122.6天与对照组80.5天,5-FU组99.7天差异有显著性（P<0.01)。150天后未用Tα1各组均全部死亡,加用Tα1组有9.5%的存活,肝外转移在对照组和5-FU组分别为100%和89%,而加用Tα1组仅为95%。同时发现,Tα1可以增加结直肠癌大白鼠CD4+T淋巴细胞和淋巴细胞IL-2受体的数目,从而为临床上治疗无法手术切除的肝转移性肿瘤患者提供了新的方法。?

 

    Stefarini等用Tα1联合动脉插管化疗栓塞(阿霉素+超化碘油)治疗12例肝细胞性肝癌患者,共治疗6个月。与历史对照组相比联合治疗组3年存活率为58%,而对照组仅有20%,治疗后7月,两组的存活率差异有显著性（P<0.05)。在治疗开始后1月,联合组的CD16及CD56阳性细胞也显著升高（P<0.05)。?

 

    2　Tα1在恶性黑色素瘤治疗中的应用

 

    转移性恶性黑色素瘤(MM)对大多数的化疗方案都不敏感,化疗以含氮烯咪胺(DTIC)的方案为主,且不能延长生存时间。免疫治疗多采用IL-2和IFN治疗。但两者治疗的疗效都不是很理想。?

 

    由于Tα1可以调节IL-2的活性,Lopez等将DTIC加用Tα1和IL-2治疗了42例MM患者。第1天使用DTIC(850 mg,iv),第4～7天使用Tα1(2 mg,sc),第8～12天使用IL-2(18 MU/m2,iv),21天为一疗程,总有效率达36%(其中CR为2例,PR为13例),肿瘤发展到进展阶段的平均时间为5.5个月,平均存活时间为11个月。与历史对照组相比,联合治疗方案的总有效率都明显高于单用DTIC(17%～20%),DTIC+IFN(27%),DTIC+IL-2(22%)。相关的副反应主要由IL-2引起,免疫治疗和化疗两者之间没有明显的拮抗作用。?

 

    Rasi等用DTIC、Tα1和IFN治疗了20例MM患者。第1～4天使用DTIC(200 mg/m2,iv),第8～11、15～18天使用Tα1(1 mg,sc),第11、18天使用小剂量的IFN(300万IU,im),28天为一疗程(至少应用3个疗程,至多9个疗程,平均为53个疗程)。总有效率达50%(其中CR为5例,PR为5例),肿瘤发展到进展阶段的平均时间为55个月,平均存活时间为11.5个月。在免疫学指标方面,单用DTIC一个疗程后,50%患者的NK细胞活性下降,而联合使用Tα1者NK细胞活性在早期就得到恢复。而在6个疗程之后,单用DTIC者超过50%的NK细胞活性受到了不可逆的损害,而加用免疫治疗可以阻止此副作用的发生。DTIC也可导致CD4+T淋巴细胞数量的下降,而联用免疫治疗可逆转此不良反应。?

 

    3 Tα1在非小细胞性肺癌(NSCLC)治疗中的应用　

 

    NSCLC多数患者发现时已晚期,无法通过手术治疗,而放疗和化疗的疗效也非常有限。NSCLC病人常伴有细胞免疫功能低下,放疗和化疗又进一步削弱了已降低的免疫功能,而重建患者的免疫功能对NSCLC治疗有利,并使患者对治疗的耐受性增加。?

 

    Garaci等用顺铂(DDP)(100 mg/m2,iv,d1)、鬼臼乙叉甙(VP-16)(120 mg/ m2,iv,d1～3)、Tα1(1 mg/d,d8～11,d15～18)和小剂量IFN-α2a(300万IU,im,d11,d18)治疗晚期NSCLC,21天为一疗程。在56例完成治疗的患者中有24例有效(2例CR,22例PR),总有效率为42.9%,中位生存时间为12.6月。在联合治疗组未发现明显的毒性反应。免疫功能监测结果表明:单纯DDP+VP-16进行化疗后,NK细胞活性和淋巴细胞数量均明显下降,而联用Tα1和IFN-α2a后,免疫抑制受到明显改善。另一临床试验结果表明:应用异环磷酰胺联用Tα1和小剂量IFNα治疗22例晚期NSCLC,有效率为33%,单用异环磷酰胺化疗组有效率仅为10%,而且联合治疗组的毒副作用明显下降,病人的耐受性明显增加。并认为其作用机制可能在于Tα1刺激了直接针对肿瘤细胞抗原的特殊淋巴单核细胞系。?

 

    4　Tα1在慢性肝炎治疗中的应用?

 

    4.1　Tα1在慢性乙型肝炎治疗中的应用

 

    An-dreone等将33例慢性乙型肝炎患者随机分为2组,分别用Tα1(900 μg/m2每周两次)和IFN-α2b(5 MU,每周3次)治疗6个月,并继续随访6个月。结果发现:用Tα1治疗6个月后,17人中有9人HBV-DNA转阴,5人ALT水平降至正常;12个月后,分别又有3人HBV-DNA转阴,3人ALT水平降至正常;而2例患者HBV-DNA重新转为阳性。用IFN-α2b治疗6个月后,16人中有10人HBV-DNA转阴,8人ALT水平降至正常12个月后,在6个月时HBV-DNA转为阴性的4例患者HBV-DNA重新转为阳性,在6个月时ALT水平降至正常的1例患者ALT水平再次升高。两者无显著差异（P>0.05)。而两组在对HBV-DNA的清除上都明显优于其它疗法（P<005)。Chien等对48例慢性活动性乙肝患者进行随机研究也表明:接受Tα1(900 μg/m2,每周两次)治疗6个月后完全缓解率(HBV-DNA转阴性,ALT降至正常水平)为40.6%,而未接受治疗者完全缓解率仅为9.4%（P<0.05)。Lau等对4组慢性乙型肝炎患者随机对照研究进行Meta分析:接受Tα1治疗6个月后完全缓解率(HBV-DNA转阴性,ALT降至正常水平)为36%,而未接受治疗者完全缓解率仅为19%（P<0.05)。Rasi等治疗15例慢性乙型肝炎患者,其中9例患者(60%)在研究结束时达到完全缓解,而其中有6例患者在过去曾接受IFN-α2b治疗未达到完全缓解。但Zavaglia等研究则认为:应用Tα1治疗抗HBe(-)、HBV-DNA(+)的慢性乙型肝炎患者,其治愈率并未得到提高,但应用Tα1有助于减少肝细胞的坏死,对慢性乙型肝炎患者的治疗和恢复有利。

 

    在HBeAg(+)的慢性乙型肝炎患者中,使用Tα1在组织学上也发现有明显的改善,而联合使用IFN-α可起更明显的作用,这主要是因为Tα1可提高IFN-α的生物学效应。联合应用Tα1和低剂量的IFN-α可达到60%的治愈率(HBV-DNA转阴性,ALT降至正常水平),而在先期应用IFN-α治疗无效的患者中仍可达到55%的治愈率(HBV-DNA转阴性,ALT降至正常水平),且无明显的毒副作用。由此可见,此联合疗法是一种安全、有效、充满希望的方法,特别是对于伴有进展期肝硬化的慢性乙型肝炎患者或是单独应用IFN-α治疗引起血小板和白细胞减少的患者更为有效。?

 

    4.2　Tα1在慢性丙型肝炎治疗中的应用

 

    Moscarella等对34例慢性丙型肝炎患者随机研究发现:17例患者联合应用Tα1(1 mg,每周两次)和IFN-α2b治疗6个月后,71%的患者ALT水平降至正常,丙肝病毒RNA清除率为65%。而17例患者单独应用IFN-α2b治疗后仅35%的患者ALT水平降至正常,丙肝病毒RNA清除率为29%（P<0.05)。Kullavanuaya等对12例慢性丙型肝炎患者联合应用Tα1和IFN-α2b治疗,结果发现:治疗24周后,33.3%的患者HCV-RNA完全清除,41.7%的患者ALT水平降至正常。而治疗48周后,45.5%的患者HCV-RNA完全清除,ALT水平降至正常。Sherman等对109例慢性丙型肝炎患者进行随机、双盲、多中心研究表明:联合应用Tα1(16 mg,每周两次)和IFN-α2b(3 MU,每周3次)治疗6个月后ALT水平正常者为37.1%,单独应用IFN-α2b(3 MU,每周3次)治疗后16.2%的患者ALT水平降至正常,而应用安慰剂治疗后2.7%的患者ALT水平降至正常（P<0.05)。提示Tα1和IFN-α2b联合治疗慢性丙型肝炎是一种安全、有效的疗法。?

 

    有证据表明:Th-1相关细胞因子(IL-2,IFN-γ)的增加有助于丙肝病毒的清除,而Th-2相关细胞因子(IL-4,IL-10)的增加则促使病毒长期存在。Andreone等研究表明:应用Tα1治疗可增加IL-2的产生,IFN-α也可略微增加IL-2的产生,而两者合用则可明显促进IL-2的产生。同时Tα1可减少IL-4的产生,而IFN-α则促进IL-4的生成,两者合用时,Tα1能逆转IFN-α促进IL-4生成的作用。由此可见,Tα1主要通过增加IL-2和减少IL-4的产生治疗慢性丙型肝炎。?

 

    此外,在临床上,胸腺肽还可用于乳腺癌、胃肠道肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等的治疗,并能加速中性粒细胞的恢复,减少治疗的毒副作用,增加患者对治疗的耐受性。Tα1在临床应用中未见明显副反应,绝大部分患者对Tα1有较好的耐受性。?