肿瘤细胞表达特异性的、能够被免疫杀伤细胞识别的肿瘤抗原是免疫治疗的关键。过去人们认为肺癌异质性大,抗原性弱,缺乏特异性抗原,但是肿瘤-睾丸抗原(CTA)家族的发现改变了这种认识。

    CTA在多种肿瘤组织、睾丸、卵巢和胎盘中均有表达,但在其他正常组织中几乎不表达,这种特异性表达使得CTA成为恶性肿瘤免疫治疗的热门靶点。迄今为止,CTA家族已鉴定出46个基因群,96个成员,其中相当数量的成员在肺癌中有较高的表达率,如MAGE-A1、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A10、NY-ESO-1、LAGE-1、CT7/MAGE-C1、SSX2、SSX4和XAGE-1b等。研究显示,67%NSCLC患者肿瘤组织中表达至少1种CTA。CTA的发现改变了以往对肺癌抗原性的认识,成为肺癌免疫治疗的新靶点。

     1. NY-ESO-1

     NY-ESO-1是CTA家族成员之一,定位于X染色体(Xq28),编码一种膜相关蛋白。NY-ESO-1在多种组织类型的肿瘤中均有表达,在NSCLC中的表达率约为30%~35%,并与NSCLC的TNM分期、淋巴结转移及肿瘤分化程度等相关,常在晚期、伴淋巴结转移、分化差的NSCLC中呈阳性,提示NY-ESO-1表达阳性与NSCLC预后不良相关。

     NY-ESO-1免疫原性极强,能同时引起细胞免疫和体液免疫,被认为是目前免疫原性最强的CTA之一。在NY-ESO-1表达阳性的肿瘤患者外周血中,约50%可以检测到抗NY-ESO-1抗体,在血清NY-ESO-1抗体阳性的患者中,又有90%以上会产生NY-ESO-1特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。NY-ESO-1因而成为肿瘤免疫治疗的理想靶点。

     研究显示,以NY-ESO-1蛋白联合免疫佐剂ISCOMATRIX对NY-ESO-1阳性、仅有微小残留癌的肿瘤患者进行免疫治疗,耐受性较好,在多数患者体内检测到了高效价NY-ESO-1抗体和非常强的迟发型超敏反应,并在外周循环血中可检测到针对广泛NY-ESO-1抗原肽的特异性CD₈⁺和CD₄⁺T细胞。

     2. XAGE-1

     XAGE-1也是CTA家族成员之一,位于X染色体(Xp11.22–p11.21),在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、各种类型的肺癌(腺癌、鳞癌和小细胞肺癌等)、卵巢癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、淋巴瘤以及白血病等中均有表达。该基因有XAGE-1a、XAGE-1b、XAGE-1c和XAGE-1d4种转录异构体,其中XAGE-1b是能够被免疫细胞识别的优势抗原,免疫原性很强,在NSCLC中特别是肺腺癌中高表达,是一个很有前景的肺癌免疫治疗靶点。

     国内外很多以CTA为靶点开展肿瘤免疫治疗的研究正在进行。我们从2004年开始进行了以NY-ESO-1和XAGE-1b基因为靶点的肺癌免疫治疗研究,采用基因工程技术合成CTA蛋白,负载自体外周血单个核细胞来源的树突状细胞,而后刺激自体T淋巴细胞产生特异杀伤性和细胞毒性T细胞,体外研究证实其对有相应CTA表达的肺癌细胞可产生较好的杀伤效果。