肿瘤生物治疗是用生物制剂（如细胞、核酸、蛋白）和调节生物反应的小分子药物治疗肿瘤的方法，它在本质上不同于细胞毒性化学治疗（表1）。本文从分子靶向治疗、免疫治疗、拮抗肿瘤应急反应以及个体化治疗等角度，剖析肿瘤生物治疗现状和发展趋势。

分子靶向治疗根基稳固

肿瘤细胞的生物学行为受到细胞内外信号调节，这些信号通过某些具有特定功能的蛋白传递，这些蛋白可作为干预对象，称为分子靶点。干预分子靶点功能的治疗方法统称为分子靶向治疗，其代表性药物包括：反式维甲酸诱导白血病细胞向正常细胞分化，伊马替尼治疗胃肠间质瘤，吉非替尼和厄洛替尼治疗非小细胞肺癌，西妥昔单抗治疗结肠癌以及曲妥珠单抗治疗乳腺癌等。上述药物成功地提高了患者生活质量，延长了生存时间，确立了分子靶向治疗在肿瘤治疗中不可取代的地位。

免疫治疗崭露头角

通过分子靶点介导免疫效应细胞杀伤、抑制肿瘤细胞的方法统称为免疫治疗。现代肿瘤免疫治疗始于20世纪80年代基因工程重组干扰素和白细胞介素2（IL-2）的上市。在20多年沉寂之后，免疫治疗的抗肿瘤能力再次得到证实。

2010年4月，美国FDA批准自体树突状细胞疫苗（sipuleucel-T）治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌。研究表明，与安慰剂组相比，该疫苗治疗组中位生存期延长4.1个月，死亡风险降低22%。除治疗性前列腺癌疫苗外，宫颈癌的预防性疫苗也获得成功，人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗能成功预防HPV感染和宫颈癌癌前病变。此外，免疫治疗在黑色素瘤领域也取得重大进展。细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）特异性单抗能阻断抑制性信号，维持T细胞活性。CTLA-4特异性单抗(ipilimumab)用于转移性黑色素瘤二线治疗，与肽疫苗相比能延长患者生存时间（10.1个月对6.4个月）。尽管肽疫苗治疗转移性黑色素瘤无效，但肽疫苗联合IL-2的有效率和至疾病进展时间明显优于IL-2单药治疗。此外，联合应用肿瘤抗原特异性淋巴细胞输注与淋巴细胞清除技术，治疗难治性黑素瘤的有效率高达70%。

上述进步显示，免疫治疗将成为一种重要的肿瘤治疗手段。有趣的是，多种传统抗肿瘤药物的作用机制也是免疫调节效应，如氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他滨和舒尼替尼等。

拮抗肿瘤应急反应渐成热点

在放化疗过程中肿瘤细胞会出现自我保护的应急反应，如肿瘤干细胞化、自噬和上皮-间皮转变等。肿瘤干细胞化指肿瘤细胞出现干细胞的表型和生物学行为，对放疗、化疗不敏感。自噬指细胞在应急、饥饿、乏氧等情况下消化自体的细胞器和蛋白作为能量来源，为细胞存活争取时间。上皮-间皮转变指上皮细胞出现间质细胞的形态和表面标志物，细胞迁移能力随之增强，对治疗的敏感性降低。抑制上述应急反应无疑将提高传统治疗的疗效。目前，我院曾益新院士发现肿瘤细胞DNA受损后出现干细胞样变化，复旦大学汤钊猷院士发现化疗后肿瘤细胞出现上皮-间皮转变，相关的干预研究正在进行中。

个体化序贯治疗将是主旋律

肿瘤细胞遗传背景不稳定和细胞生物学行为异质性是恶性肿瘤的基本特征，决定了肿瘤治疗应该是个体化治疗和多学科序贯（联合）治疗。个体化治疗在生物治疗领域已取得初步成功。

例如，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的非小细胞肺癌患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼或厄洛替尼更有效，西妥昔单抗对携带野生型KRAS基因的大肠癌患者有效等。在2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的BATTLE研究结果更是令人鼓舞。该研究依据非小细胞肺癌生物学标志物分别选择厄洛替尼、凡德他尼、索拉非尼或厄洛替尼联合贝沙罗汀治疗，结果显示8周疾病控制率为100%，标志个体化治疗迈出了成功的第一步。

肿瘤遗传背景不稳定提示依据生物标志选择治疗药物是被动的，发展新型免疫治疗策略则有可能开发主动性个体化治疗。例如，先调整患者免疫状态，再用促进细胞免疫原性死亡的方法在杀灭肿瘤细胞的同时诱导机体抗肿瘤免疫反应，继之强化和维持抗肿瘤免疫反应，调动机体内在防御机制主动抵抗肿瘤。