本版指南增加的主要内容是推荐苯达莫司汀在NHL中的应用。
苯达莫司汀是携带一个嘌呤环的烷化剂,兼具烷化剂和嘌呤类似物(抗代谢药)的双重作用机制。早在上世纪60年代早期,苯达莫司汀即由前东德研制而成,并被广泛应用,但是直到冷战结束,该药才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统恶性肿瘤或实体瘤的临床研究,疗效非常可观。
SLL/CLL
苯达莫司汀单药作为SLL/CLL一线治疗选择
苯达莫司汀±R作为SLL/CLL二线治疗选择
在2007年美国血液病学会年会上,德国学者(Knauf)公布了一项国际Ⅲ期临床研究结果。
该研究比较了苯达莫司汀与苯丁酸氮芥单药治疗305例初治B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的疗效。
苯达莫司汀组的总有效率(ORR)显著高于苯丁酸氮芥组(68%对9%,P<0.0001),两组的完全缓解(CR)率分别为30%和2%,中位无进展生存期(PFS)分别为21.7和9.3个月(P<0.0001),中位持续缓解时间分别为18.9和6.1个月(P<0.0001)。两组的总生存期(OS)无显著差异。患者对药物毒性耐受良好。
美国FDA据此于2008年3月批准该药用于治疗弥漫小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病(SLL/CLL)。
本版NCCN指南将苯达莫司汀单药推荐为SLL/CLL的一线治疗选择,将苯达莫司汀±利妥昔单抗(R)推荐为SLL/CLL的二线治疗选择。
FL和MCL
苯达莫司汀±R作为FL和MCL二线治疗选择
拉梅尔(Rummel)等进行了一项多中心临床研究,探讨了苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR方案)治疗1~3次复发的套细胞淋巴瘤(MCL)或惰性淋巴瘤的疗效和毒性。
该研究共纳入63例患者,结果发现BR方案治疗者的ORR为 90%,CR率为60%,PFS为24个月,中位持续缓解时间尚未达到。尤值得一提的是,对于MCL患者,ORR高达75%,CR率为50%。
弗里德贝格(Friedberg)等进行了一项Ⅱ期临床研究,探讨了苯达莫司汀治疗利妥昔单抗耐药的B细胞惰性淋巴瘤或转化型NHL的疗效及毒性。
结果显示,76例患者的ORR为77% [CR率为15%, 不确定完全缓解(CRu)率为19%,部分缓解(PR)率为43%]。中位持续缓解时间为6.7个月,其中惰性淋巴瘤患者为9.0个月,转化型NHL患者为2.3个月,36%的有效患者缓解持续时间超过1年。患者对药物主要毒性耐受良好。
据此,本版指南推荐苯达莫司汀±R为滤泡性淋巴瘤(FL)和MCL的二线治疗选择。
2008年9月,切桑(Cheson)等再次报道,对于非利妥昔单抗耐药的复发B细胞惰性淋巴瘤和MCL患者,BR方案也具有可观的疗效,ORR为 92%(CR率为41%,CRu率为14%,PR率为38%),中位PFS为23个月,中位持续缓解时间为21个月,惰性淋巴瘤和MCL两组疗效相当,患者耐受良好。该研究再次肯定了第3版NCCN指南推荐的方案。
2 蕈样霉菌病/塞扎里(Sezary)综合征(MF/SS):指南重推内容
TNMB分类及分期
皮肤T分期:局限性斑片、丘疹和(或)斑块覆盖全身皮肤面积<10%为T1,斑片、丘疹和(或)斑块覆盖全身皮肤面积≥10%为T2,一个或多个肿块(直径≥ 1 cm)为T3,红斑融合面积占全身皮肤面积≥80%为T4。
淋巴结N分期:未触及有临床意义的浅表淋巴结,无需活检为N0。触及有临床意义的浅表淋巴结,组织病理学Dutch 1级或NCI LN 0~2为N1,Dutch 2级或NCI LN 3为N2,Dutch 3~4级或NCI LN 4为N3;触及有临床意义的浅表淋巴结,但是无组织病理学证实为NX。
内脏M分期:无内脏器官受侵为M0,有内脏器官受累(必须有病理学证实,而且器官受侵为特异性)为M1。
血液B分期:无明显血液学受侵,不典型细胞(Sezary细胞)占外周血淋巴细胞比值≤5%为B0;低血液肿瘤负荷,Sezary细胞占外周血淋巴细胞比值>5%,但不够B2标准为B1;高血液肿瘤负荷,Sezary细胞计数≥1000个/μl,呈单克隆性为B2。
临床分类及分期
T1N0M0B0~1为ⅠA期,T2N0M0 B0~1为ⅠB期,T1~2N1~2M0B0~1为Ⅱ期,T3N0~2M0B0~1为ⅡB期,T4N0~2 M0B0为ⅢA期,T4N0~2M0B1为ⅢB期,T1~4N0~2M0B2为ⅣA1期,T1~4N3 M0 B0~2为ⅣA2期,T1~4N0~3 M1 B0~2为ⅣB期。
趋滤泡性、发生大细胞转化或B1患者预后差,建议按照ⅡB或Ⅲ期并B1治疗;针对皮肤的局部治疗应限于斑片或斑块患者,不适用于肿瘤期患者;ⅡB期有广泛肿瘤病灶的患者,在全身皮肤电子束照射(TSEBT)治疗后应继续给予辅助性全身生物治疗,以延长缓解持续时间;Ⅳ期伴巨大淋巴结或者内脏受累的患者,建议采用全身治疗,B类药物更常用,起效更快,A类药物也可以使用(表)。
3 异基因干细胞移植:在多种类型NHL中的应用再获强调
本版指南继续强调了异基因干细胞移植(Allo-SCT)在多种病理类型NHL中的应用价值。
在年龄<70岁的Ⅱ~Ⅳ期SLL/CLL患者中,诱导治疗有效或进展的患者,尤其是PR患者,均可考虑行大剂量化疗联合Allo-SCT。推荐大剂量化疗联合Allo-SCT作为MCL的二线巩固治疗方案,大剂量化疗联合非清髓性Allo-SCT用于复发难治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者的巩固治疗。
鉴于非清髓性干细胞移植存在移植物抗T细胞淋巴瘤效应,因此,对于ⅡB期以上的难治复发的MF/SS患者,如果多种全身治疗效果差,可以考虑Allo-SCT,但是理想时机应该是诱导治疗后肿瘤得到控制、疾病尚未进展,移植前可行TSEBT进行减瘤治疗。
4 PET-CT:应用仅限于部分类型淋巴瘤
正是PET-CT的引入使淋巴瘤的评效标准在2007年被重新修订,并取消了CRu,但是PET-CT在淋巴瘤中的价值仍存有争议,本版指南再次指出,PET-CT的应用仅限于部分病理类型的淋巴瘤。
PET-CT在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的应用价值可能大于其他类型淋巴瘤,尤其在诊断时可能会导致9%的患者因分期上调而改变治疗;在治疗中期行PET-CT再分期,对于鉴别纤维病变和活性肿瘤病灶有一定价值,但是易出现假阳性,应慎重对待,不应作为临床常规使用;如果用于放疗前评效及治疗结束后再分期,在更改治疗方案之前应对PET阳性病灶再活检,治疗结束后至少8周再行PET检查。
对于PTCL,如果常规CT显示有残留病灶,尤其是治疗前做过PET检查的患者,推荐行PET再分期,在更改治疗方案之前应对PET阳性病灶再取活检。
表 MF/SS推荐治疗方案
| 皮肤治疗 | 全身治疗 | 联合治疗 |
| 局限性/局部皮肤受侵 | A类 | 皮肤治疗+全身治疗 |
| 外用皮质激素 局部外用化疗药物(氮芥、卡莫司汀) 局部放疗(尤其适用于孤立病灶,24~36 Gy) 外用维A酸类药物(蓓萨罗丁) 光疗(UVB治疗斑片或薄斑块,PUVA治疗厚斑块) |
维A酸类(蓓萨罗丁,维A酸,异维A酸) 干扰素(α或γ干扰素) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(vorinostat) 体外光分离置换法 地尼白介素2 甲氨蝶呤(≤100 mg qw) |
光疗+维A酸 光疗+干扰素 光疗+光分离置换法 全身皮肤电子束照射+光分离置换法 |
| 广泛皮肤受侵 | B类 | 全身治疗+全身治疗 |
| 外用皮质激素 局部外用化疗药物( 盐酸氮芥,卡莫司汀) 光疗(UVB/nbUVB或PUVA治疗斑片或薄斑块;PUVA治疗厚斑块) 全身皮肤电子束照射(30~36 Gy)(用于皮肤症状严重或广泛厚斑块或肿瘤性病灶或对其他治疗效果差者) |
一线治疗 脂质体多柔比星 吉西他滨 二线治疗 苯丁酸氮芥;喷司他丁 依托泊苷;环磷酰胺 替莫唑胺;甲氨蝶呤(>100 mg,qw) |
维A酸+干扰素 蓓萨罗丁+地尼白介素2 光分离置换法+维A酸 光分离置换法+干扰素 光分离置换法+维A酸+干扰素 |