淋巴瘤分类更细化
如何尽快熟悉淋巴瘤WHO 2008病理学新分类,是临床医师和病理医师在2009年面临的挑战。
NHL病理形态复杂多样,诊断时必须明确患者隶属何种类型,才有利于临床医师制定正确的治疗策略。2008年9月,淋巴瘤WHO 2008分类正式公布。按照该分类,NHL仍然分为B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类。
B细胞性淋巴瘤中,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在原有亚型基础上,增加了许多新亚型,包括原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的DLBCL、原发性渗出性淋巴瘤、非特定类型的DLBCL、富T/组织细胞大B细胞淋巴瘤、伴相关慢性炎症的DLBCL、原发于中枢神经系统的DLBCL、EB病毒(EBV)阳性的老年性DLBCL、原发性皮肤性DLBCL(腿型)、淋巴瘤样肉芽肿、起源于人类疱疹病毒8型(HHV8)相关多中心性卡斯尔曼(Castleman)病的淋巴瘤等。滤泡性淋巴瘤(FL)的诊断中必须指出是否有弥漫性区域,同时也提出了几种新亚型,包括胃肠 FL、儿童 FL、滤泡内肿瘤 (FL in situ)和原发皮肤滤泡中心淋巴瘤。
NK/T细胞淋巴瘤也增加了几种新亚型,包括儿童EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病(伴慢性活动性EBV感染)、牛痘水疱样淋巴瘤、进展性原发皮肤上皮CD8阳性的细胞毒T细胞淋巴瘤、原发皮肤γ-σT细胞淋巴瘤、原发皮肤CD4阳性的中/小T细胞淋巴瘤。间变大细胞淋巴瘤也分成ALK阳性和ALK阴性两种亚型。
PET疗效评价显价值
IHP2007淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET/CT检查, 治疗后PET/CT对DLBCL有较好的预后预测价值,但对T细胞淋巴瘤的作用不大。
目前研究显示,对于DLBCL,在初始治疗后进行PET/CT检查具有显著的预后预测价值。然而,在临床实践中,常常会遇到PET/CT结果不能确定阳性还是阴性的情况。2008年,美国梅奥(Mayo)临床医学中心托马斯(Thomas)等对139例DLBCL患者的资料进行了分析。PET报告阴性组和不确定组的3年无事件生存率分别为80%和61%,PET报告阴性组、不确定组和阳性组的3年总生存率分别为86%、82%和51%(P<0.0001)。该研究的结论为,治疗后PET结果不确定的DLBCL患者,生存情况与阴性结果者更为相似,治疗前进行改良国际预后指数(R-IPI)评分可进一步提高预后判断的准确性。
不过,对于预后较B细胞淋巴瘤更差的T细胞淋巴瘤, PET/CT也许不是有效的疗效预测手段。美国M.D.安德森癌症中心的卡尔特列拉(Cultrera)等开展的研究证实,2~4疗程后PET/CT示完全缓解(CR)的T细胞淋巴瘤患者,在8个月内仍然很有可能复发。
DLBCL治疗有进展
密集R-CHOP有可能提高老年DLBCL的治疗效果,同期R-EPOCH治疗HIV相关DLBCL疗效较好,但都必须注意毒性。来那度胺、 temsirolimus、MGCD0103和SGN-40对复发难治性病变有较好疗效,GROC方案是复发进展性NHL的有效挽救方案。
老年患者
对于DLBCL,目前广泛接受的标准治疗为6~8疗程的CHOP方案联合利妥昔单抗(R)。然而对于R的应用,其最佳剂量和疗程数仍然不是十分明确。
德国高度恶性淋巴瘤研究组(DSHNHL-R-CHOP-14)研究表明,采用6疗程双周CHOP联合12次R治疗方案,与6疗程双周CHOP及8次R治疗方案相比,可提高患者R血药浓度,也提高了IPI为3~5的高危老年DLBCL患者的CR率(68%对81%)和1年无事件生存率(65%对74%)。
HIV相关DLBCL
既往研究提示,对于人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的B细胞淋巴瘤,EPOCH方案具有良好的疗效,但是当在其基础上加用R时感染风险明显增加,HIV感染患者是否能耐受值得进一步探索。
美国一项多中心随机Ⅱ期临床试验对106例HIV相关B细胞淋巴瘤(74%为DLBCL)患者给予R-EPOCH同期治疗(A组)或EPOCH序贯R治疗(B组)。结果发现同期R-EPOCH未增加严重的毒性,而且疗效得以保证,A、B组的完全缓解/完全缓解不确定率(CR/CRu)分别为69%和53%,1年无失败生存率(FFS)分别为78%和68%。
R治疗的病毒感染问题
R能明显改善B细胞淋巴瘤的疗效,但抑制了体液免疫的功能,增加了感染的机会。2004年美国FDA就已经提醒应用R的患者注意乙肝病毒感染的情况,最近又提出注意进展性多灶性白质脑病(PML)的危险。PML是一种脑脱髓鞘病变,由潜伏的JC多瘤病毒再活化引起。R是一种可以耗竭B细胞的单克隆抗体,与多种病毒的再激活相关。有研究表明R治疗和化疗后引起的细胞免疫失调也促进了PML的发展。
复发、难治性病变
复发NHL的治疗方案一般是在成功挽救性治疗的基础上加自体干细胞移植(ASCT)支持下的超大剂量化疗。如何探索一种更加高效低毒的挽救性方案是复发NHL治疗成功的关键之一。卡巴尼拉斯(Cabanillas)等设计了以吉西他滨、奥沙利铂和R为基础的 GROC方案,研究证实,该方案对具有不良预后因素(如年龄偏大、难治性淋巴瘤)的患者仍为有效的挽救方案,其疗效与DHAP、ESHAP、RICE方案相当,但血液学和非血液学毒性显著降低。由于这一方案具有低毒高效的特点,值得进一步研究是否可作为复发侵袭性NHL的一线方案。
美国的楚兹曼(Czuczman)等报告,对于复发或耐药侵袭性NHL,来那度胺治疗安全有效,有效率为28%,肿瘤负荷小且距离末次R治疗时间间隔长的患者疗效更佳。
美国芝加哥大学的史密斯(Smith)等进行的Ⅱ期多中心研究表明,细胞生长抑制剂temsirolimus单药治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤(非套细胞),治疗≥2疗程者的客观有效率为46%(26/56例),治疗总有效率(意向治疗分析)为35%(26/74例)。
MGCD0103是一种口服同型选择性组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)。2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的一项开放性Ⅱ期研究中期分析结果表明,MGCD0103对于复发难治性成人DLBCL或FL有显著的抗肿瘤活性,17例进行了CT再评价的DLBCL患者有效率达23.5%;10例进行肿瘤评价的FL患者均获得部分缓解。治疗毒性也容易控制。
SGN-40是CD40的人源化单克隆抗体,阿德瓦尼(Advani)等设计的多中心Ⅱ期开放临床试验显示,其对于复发难治性DLBCL的总有效率为10%,24%的患者疾病稳定。治疗一般耐受性良好。这些结果进一步支持SGN-40联合化疗治疗NHL。
图1 NHL淋巴结弥漫病变
图2 PET/CT用于NHL疗效评价
图3 R与CD20结合后可引起多途径B细胞杀伤