2型糖尿病是一种严重的进行性疾病。患者的胰岛β细胞功能进行性衰竭，表现为糖化血红蛋白（HbA1c）水平及空腹血糖（FPG）水平持续上升。在口服药物治疗不能满意控制血糖时，胰岛素将成为控制血糖的主要手段。在起始胰岛素治疗时，人们往往采用基础胰岛素与口服药联合应用的模式来加强血糖控制。

   每日只需注射1针的基础胰岛素为口服药与胰岛素的联合治疗提供了方便、有效的血糖控制措施。有证据表明，因为与胰岛素治疗相关低血糖风险的存在，很多患者常常不能很好地调整胰岛素剂量而将血糖控制在目标水平。在新研制的长效胰岛素类似物如地特胰岛素上市后，其导致低血糖发生风险少的特点使医生更放心地教育患者在家中根据血糖监测的结果来进行胰岛素剂量的自我调整。

  对于胰岛素剂量的调整，由于时间所限，医生常常无法频繁地指导患者如何有效地调整胰岛素剂量，所以患者自我管理和患者主导的胰岛素剂量调整变得日益重要。

  在本届ADA大会上，加伯（Garber）教授在关于胰岛素使用的卫星会上，强调了治疗过程中胰岛素剂量调整在血糖控制达标中的作用。ADA会议前夕发表的TITRATETM研究结果，为基础胰岛素的临床应用提供了更多经验。

  TITRATETM研究简介

   TITRATETM（Treat to target with once-daily Insulin Therapy: Reduce A1C by Titrating Effectively；使用1日1次胰岛素治疗达标：通过有效调整剂量降低HbA1c）研究是一项多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究。受试者为成年患者（≥18岁），诊断为2型糖尿病至少3个月，当前服用药物为二甲双胍±磺脲类±格列奈类±噻唑烷二酮类（TZD）。患者入选标准为：未使用过胰岛素治疗，体质指数（BMI）≤45 kg/m2，且HbA1c为7.0%~9.0%。根据FPG达标要求不同随机分为两组：目标FPG为4.4~6.1 mmol/L（80~110 mg/dl）组和目标FPG为3.9~5.0 mmol/L（70~90 mg/dl）组，并以0.1~0.2 U/kg或10 U的剂量起始晚餐时或睡前的1天1次地特胰岛素治疗。在试验中，受试者使用强制调量公式，每3天根据前3天中自我测量FPG的平均值，实施自我调整胰岛素剂量，调量公式参考PREDICTIVE303研究，具体步骤见表1。试验采用HbA1c和FPG评价有效性，主要终点为20周时血糖达标（HbA1c<7%）的患者百分比。

  疗效分析结果

  共244例受试者入组，其中243例接受地特胰岛素治疗的患者被纳入疗效分析。两个研究组的基线特征大体相似，平均基线FPG值均为9.1 mmol/L，平均HbA1c值分别为7.99%和7.94%（3.9~5.0mmol/L组和4.4~6.1 mmol/L组）。

   治疗20周后，若以HbA1c<7.0%计算，两组达标率均超过50%。目标FPG为3.9~5.0 mmol/L组HbA1c的达标率为64.3%，略高于目标FPG为4.4~6.1 mmol/L组（54.5%）（图1）。

   研究结束时，两个治疗组的HbA1c水平均显著降低，平均HbA1c水平达到6.9%。在目标FPG为3.9~5.0 mmol/L组，平均HbA1c值由基线的8.0%降至6.8%，降幅较之目标FPG为4.4~6.1 mmol/L组（由基线时7.9%降至7.0%）更为明显。整个研究期间，两组FPG在前8周呈下降趋势，随后各周中该曲线大致保持平坦。

   根据试验方案的特别规定，所有患者均1天1次注射地特胰岛素，使用过程中地特胰岛素的剂量变化见图2。两组所用地特胰岛素剂量相似。在20周结束时，治疗剂量分别为0.57 U/kg（3.9~5.0 mmol/L组）和0.51 U/kg（4.4~6.1 mmol/L组）。

   从整体上看，研究结束时，患者平均体重变化很小且两组间无显著差异：3.9~5.0 mmol/L组患者体重增加（0.89±0.36）kg，4.4~6.1 mmol/L组体重增加（0.12±0.36）kg。值得关注的是，BMI越大，地特胰岛素治疗相关体重方面的获益越大（图3）。

  安全性分析结果

   安全性数据表明，在整个治疗期间，两治疗组的全部低血糖发生率低且相似，3.9~5.0 mmol/L和4.4~6.1 mmol/L组分别有52%和41%的受试者报告低血糖事件（发生率分别为7.73事件/患者-年和5.27 事件/患者-年）。几乎所有低血糖事件均被认定为轻度低血糖或仅症状性低血糖，只有3.9~5.0 mmol/L组报告了1次严重低血糖事件。

   两组夜间低血糖事件发生率也相似，3.9~5.0 mmol/L和4.4~6.1 mmol/L组分别有30.6%和20.5%的受试者报告夜间低血糖事件，发生率分别为2.74事件/患者-年和2.02事件/患者-年。所有夜间低血糖事件均为轻度低血糖或仅为症状性低血糖。

                                 表1 患者进行自我胰岛素剂量调整的指导

                                         图1 治疗20周时HbA1c的达标率
                                    图2 试验过程中1天1次使用地特胰岛素的平均剂量

                                  图3 根据基线BMI分组的体重变化（意向治疗人群）

 研究意义探讨

 TITRATETM研究是首次评价FPG目标值对血糖控制作用的前瞻性随机研究，研究中受试者自行调整1天1次地特胰岛素剂量。研究表明两种FPG目标值均有效；研究结束时所有受试者的平均HbA1c水平均低于ADA的推荐水平（HbA1c<7%），同时两组中的大多数受试者达到这一血糖控制水平。研究还表明，采用更积极的目标FPG（3.9~5.0 mmol/L）的受试者血糖控制更佳，并且FPG的轻度变化可使HbA1c水平显著不同。

由此可见，地特胰岛素1天1次注射可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制，且提高血糖达标率。重要的是，本研究观察到HbA1c的显著降低是基于安全的前提下。全部低血糖事件发生率低，并且两组间无显著差异。几乎所有低血糖事件均为轻度或仅为症状性低血糖，并且即便是地特胰岛素1天1次在晚上使用时，夜间低血糖发生率同样较低。这些发现与地特胰岛素具有作用时间长达24小时、相对平滑的时效曲线和较低的患者个体内变异性等临床相关的药代动力学特点相符。

 由于对体重增加、低血糖和注射的恐惧，2型糖尿病患者经常不愿开始胰岛素治疗。TITRATETM研究结果证明，有能力的患者可以通过简单的、患者主导的剂量调整公式，自行调整基础胰岛素剂量，从而改善血糖控制。同时地特胰岛素在改善血糖控制的同时对体重影响极小，低血糖风险低且24小时有效（1天1次使用），治疗过程安全，并减少了应用胰岛素治疗的复杂性。本研究对于患者通过自我调整地特胰岛素剂量来改善血糖水平、安全达标，提供了有益的证据和经验。地特胰岛素降低低血糖风险、减少体重增加的特性，使其成为了新一代安全、有效的基础胰岛素。