恶性淋巴瘤的生物治疗进展

白血病·淋巴瘤2006年12月第15卷第6期

作者单位：030013太原，山西省肿瘤医院综合二科

张俊萍综述 王毓銮审校

作者简介：季鸥，女,硕士,助教

【摘要】近2O年来，随着免疫学的发展，生物治疗在淋巴瘤治疗中的地位正日益引起关注，并成为其综合治疗的重要组成部分。目前常用于淋巴瘤治疗的生物治疗手段包括：单克隆抗体的治疗、放射免疫治疗、主动免疫治疗、过继免疫治疗、靶向bcl一2的基因治疗、特异性小分子靶向药物治疗等。合理使用这些方法并与其他治疗手段有机地结合将有助于提高淋巴瘤的近期疗效和远期生存率。

【主题词】恶性淋巴瘤； 生物治疗

【中图分类号】 R733．4 【文献标识码】 A 【文章编号】 1009-9921(2006)06-0474-03

在最近的3O年里，非霍奇金淋巴瘤(non—Hodgkin lymphoma，NHL)在世界范围内的发病率几乎增长了1倍。人口老龄化、HIV感染和环境污染可能是其发病率增长的原因。在治疗方面以侵袭性NHL为例，一项大型前瞻性随机研究显示，第2代和第3代化疗方案与CHOP方案相比并无生存优势，毒性却增加。提示传统细胞毒化疗药物进一步提高恶性淋巴瘤临床疗效的空间十分有限。2l世纪治疗肿瘤的抗癌药物将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性靶向性药物的调节。

1 被动免疫治疗

1．1 单克隆抗体

1．1．1抗CD20抗体

CD20几乎表达于所有B细胞 利妥昔单抗(Rituximab，商品名：美罗华)是人一鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，不在人体内引发人抗鼠抗体。1997年，美国食品药物管理局(FAD)批准美罗华用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性B细胞NHL，这是首个批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体。其抗肿瘤机制包括：抗体依赖性的细胞杀伤作用(ADCC)、补体依赖性的细胞杀伤作用(CDC)、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。

一组多中心II期临床研究应用美罗华治疗166例复发性、难治性滤泡性NHL，通过聚合酶链反应检测bcl一2基因重排，证实其分子学的总缓解(OR)率为48％，完全缓解(CR)率为

6％，中位肿瘤进展时间为12个月。敏感复发患者再次接受美罗华治疗的缓解率仍可达40％，中位肿瘤进展时间为17个月啪。Rehwald等口l进行的一项Ⅱ期临床研究显示美罗华对复发性淋巴细胞为主型或者cD幻阳性的其他亚型HD患者亦有效。

随后一些研究发现美罗华联合化疗作为一线方案用于治疗NHL优于单用化疗。Hochster等H耐322例惰性NHL患者随访观察CVP治疗组和CVP治疗后美罗华维持治疗组的无进展生存率分别为43％和73％，总生存率分别为89％和96％，均具有统计学意义，而两组Ⅲ或Ⅳ度毒性差异无统计学意义。GELA LNH 98．5Ⅲ期临床研究比较了美罗华联合CHOP(R—CHOP)方案和CHOP方案对老年患者的疗效，发现R—CHOP治疗组在CR率、事件发生数、无事件生存期和总生存率方面均明显优于CHOP组，并具有明显的生存优势。确立了R—CHOP作为弥漫大B细胞性NHL(DLBCL)老年患者一线标准治疗的地位。2004年ASCO会议报告另一项关于评价美罗华联合CHOP或CHOP类似化疗方案用于治疗<60岁的低危DLBCL的Ⅲ期随机临床研究，该研究发现美罗华联合化疗同样适用于l8-60岁具有良好预后因素的DLBCL患者。

近年来，还有报道R—CHOP方案治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的CR率和OR率均明显高于CHOP方案。美罗华最常见的毒副反应是寒战、发热、偶见低血压。

1．1．2 抗CD52抗体(Alemtuzumab)

CD52在正常T淋巴细胞、正常B淋巴细胞和恶性淋巴细胞呈高表达，却不表达于造血干细胞。Alemtuzumab是一种人源性的针对CD 抗原的单克隆抗体。目前巳开展了广泛的临床研究，并于2001年FDA批准用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病。其作用机制尚不明确，但体外作用类似于美罗华。对血液、骨髓、脾脏的病变疗效显著，而对淋巴结病变的效果较差。多中心研究显示，93例对氟达拉滨耐药的慢性淋巴细胞白血病患者应用Alemtuzumab治疗，总有效率为33％。其常见的毒副反应为发热、畏寒、皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难、低血压、腹泻和乏力等。

1．1．3 抗CD22抗体(epratuzumab)

CD22抗原在正常和肿瘤性的B细胞上均有更为广泛的表达。epratuzumab是人源性针对cD 抗原的单克隆IgG抗体。其有价值的抗肿瘤效应主要见于滤泡型裂细胞性淋巴瘤和弥漫性大细胞淋巴瘤。也可以应用于耐美罗华的惰性淋巴瘤。其单药或联合美罗华对复发性或难治性的惰性或侵袭性NHL有效，而且安全性好。

1．1．4 其他单克隆抗体

CD80是表达于滤泡性非霍奇金淋巴瘤(FL)等淋巴系统恶性肿瘤的免疫共刺激分子。2003年ASCO会议报道灵长类的抗CD80单克隆抗体用于滤泡性淋巴瘤的I／II期临床研究嗍。人类白细胞抗原(HIA—DR)主要表达于正常或恶性B淋巴细胞。抗HIA—DR单克隆抗体(Apolizumab)治疗复发性或难治性FL、小淋巴细胞性淋巴瘤和黏膜相关性淋巴瘤的临床试验正在进行中。

1.2 放射免疫治疗

目前由FDA批准的放射免疫治疗药物有Zevalin和Bexxar两种，其标志抗体均为CD20。Zevalin是由有效成分鼠源性抗CD20抗体通过稳定的巯基共价键与连接鳌合剂化学结合而形成的一个免疫螯合物。亦是临床治疗B细胞淋巴瘤应用最多的放射免疫治疗药物。其作用机制主要是依赖射线杀伤肿瘤细胞，在体内与肿瘤细胞表面相应抗原直接接触发挥作用。对于瘤体积大、内部血供较差的肿瘤组织依然有效。与单一使用美罗华相比，它发射的粒子可以穿透多个细胞直径距离，因而通过“交叉火力”根除表面抗原调变的肿瘤细胞。Bexxar主要用于治疗美罗华抗难治性且化疗后复发、CD 阳性、伴或不伴转化的FL。

该类药物均可引起与美罗华输液反应相似症状和骨髓抑制的毒副作用。少数出现骨髓增生异常综合征和急性白血病，但这些患者往往先前接受过烷化剂的治疗。研究还发现，患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越严重。则更多的放射性核索聚集骨髓，从而对正常骨髓的损伤更大。因此使用前必须评价患者骨髓睛况，淋巴瘤骨髓侵犯超过25％或发现骨髓功能不良者不宜接受Zevalin和Bexxar治疗。

2 主动免疫治疗

主动免疫治疗即宿主经诱导后自身产生针对肿瘤的免疫效应。治疗性的疫苗接种是诱导主动免疫的主要方式，处于缓解期或经标准治疗残余病灶很小的患者可能是疫苗治疗最佳受益者。

2．1 独特型疫苗

淋巴瘤细胞表面的独特型抗原具有自身免疫原性，并可作为肿瘤特异性抗原进行主动免疫，激发机体的免疫监视系统，进而消灭残留的肿瘤细胞，从而彻底治愈淋巴瘤。抗独特型抗体则是由淋巴瘤细胞表面的独特型抗体(IdAb)诱导产生，IdAb具有替代抗原的作用，能够诱导机体产生特异的免疫应答。这种疫苗诱导产生肿瘤特异性的抗体和杀伤性T淋巴细胞(CTL)的事实，Hsu等报道了采用独特型疫苗治疗滤泡性淋巴瘤的一个临床研究，证实独特型疫苗在化疗后的辅助治疗中具有一定疗效。

2．2 DNA疫苗

DNA疫苗因其制备简单也受到人们的关注，由于DNA注人体内后可以产生相应的编码蛋白质，因此直接用编码某一蛋白抗原的基因克隆到真核表达载体中制成瘤苗，注人机体，可在体内表达编码的抗原蛋白，诱导机体产生特异性免疫反应。目前有关DNA疫苗治疗淋巴瘤的研究主要集中于B细胞淋巴瘤，在小鼠模型中已取得明显的免疫效果，尚处于I期或Ⅱ期临床研究阶段。

2．3 树突细胞(DC)疫苗

DC是目前公认最有效的抗原呈递细胞(APC)。由于DC表达MHC I、Ⅱ类分子及其刺激分子等，故它可呈递特异抗原并活化细胞毒T细胞，在体外和肿瘤相关抗原共同孵育后，可作为疫苗回输给患者。由Timmerman等报道的一项临床研究结果显示DC疫苗具有良好的治疗前景。

3 过继免疫治疗

过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增生后再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。

3．1 细胞因子过继免疫治疗

细胞因子具有广泛的免疫调节、抗肿瘤增生和抗病毒作用，临床应用较多。用于淋巴瘤的主要为白细胞介素一2（IL一2）和干扰素(IFN)。IL-2的生理功能是刺激T淋巴细胞增生，增强自然杀伤细胞(NK)的活性，促进B淋巴细胞的增生和分化。部分淋巴细胞经IL一2刺激后可转化为具有广谱杀伤肿瘤细胞的淋巴因子激活的杀伤细胞(1ymphokine—actjvaced killercells，LAK)。单用IL一2治疗淋巴瘤的疗效不明显，且所需剂量较大。毒副作用也大，故多数学者主张IL-2和LAK合用。LAK／II广2疗法治疗造血系统恶性肿瘤具有肯定的疗效，治疗低度恶性淋巴瘤的有效率可达27％，但一般只能达到部分缓解，且缓解期较短，不超过1年。目前认为，该疗法疗效低于联合化疗，仅在化疗无效的复发和难治性淋巴瘤选用。IFN是机体内主要由白细胞产生的一种蛋白质因子，能够直接抑制肿瘤细胞增生，增加细胞表面MHC抗原的表达；诱导产生其他细胞因子(如IL一2、IL-4等)，增强NK细胞的细胞毒活性。IFN对霍奇金淋巴瘤(HD)无效；对年龄轻、病期早、女性、缺乏全身症状的低度恶性NHL效果较佳，有效率为40％-60％。对中度恶性的有效率为10％一15％，对高度恶性淋巴瘤的治疗效果不很持久。IFN的用量和疗效的关系不甚明显。而且高剂量的IFN毒副作用大，不易耐受。IFN治疗淋巴瘤的疗效出现较慢，最初3个月不明显，至少需治疗1年。IFN和环磷酰胺、多柔比星之间有协同作用，IFN和化疗合用时，环磷酰胺、多柔比星的总剂量可减少25％，总生存期可延长。

3．2 免疫活性细胞过继治疗

通过输注免疫活性细胞增强肿瘤患者的免疫功能达到抗肿瘤效果。以肿瘤细胞为靶细胞、具有直接杀伤肿瘤细胞作用的免疫活性细胞主要包括NK、CTL和巨噬细胞。过继性细胞免疫治疗不仅使患者被动接受自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞，补充体内细胞免疫功能，而且直接或间接调动患者本身的特异性和非特异性抗肿瘤机制。早期用于肿瘤过继免疫输注治疗的主要是LAK细胞和肿瘤漫润淋巴细胞(tumor-infiltrating lympbocytes，TIL)。LAK细胞可从患者血、淋巴结、肿瘤组织或胸腹腔积液等获得制备，并与IL-2在体外培育后，再回输体内，称自体LAK细胞疗法，也可采用异体LAK细胞疗法。TIL细胞是直接从患者肿瘤周围浸润淋巴细胞获取，也可在体外将正常淋巴细胞与患者自身的肿瘤细胞一起培养后得到肿瘤特异性的CTL。目前临床前研究显示，T细胞治疗在小鼠模型中可治愈白血病、淋巴瘤。临床研究显示。异体骨髓移植后输注的异基因EB病毒特异性T细胞可使EB病毒诱导的淋巴瘤患者达到CR。最近一项研究表明，异基因E—BV细胞毒性T淋巴细胞过继性免疫治疗对于复发性、难治性的EB病毒阳性HD是安全有效的。

4 靶向bcl一2的基因治疗

bcl一2属于抗凋亡分子，对许多肿瘤的天然耐药和获得性耐药均起着重要作用。而且bcl一2在许多套细胞淋巴瘤标本中呈高表达。一项多中心II期ll缶床研究提示靶向bcl一2的基因治疗对耐受性良好、复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者有效，尤其对未曾化疗的患者效果更好，可与美罗华联合应用。

5 小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂

目前认为，肿瘤的发生是使正常的细胞生长、分化、凋亡等细胞信号通路发生异常改变。其中，蛋白质的降解起着非常重要的作用。这一过程包括溶酶体途径和蛋白酶体途径。溶酶体参与胞外和跨膜蛋白的降解过程；蛋白酶体参与胞内蛋白的降解过程。蛋白酶体抑制剂不但可直接诱导肿瘤细胞的凋亡，而且还对标准化学治疗和放射治疗具有一定增敏作用，另外，还有逆转肿瘤细胞抗药性的作用。bortezomib是一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性，对细胞一系列信号转导通路产生影响，最终诱导肿瘤细胞死亡。2003年美国FDA批准bortezornib用于治疗先前至少用过2种药物治疗和最近1次治疗显示病情加重的多发性骨髓瘤㈣。2004年报告了蛋白酶体抑制剂治疗复发性或难治性惰性淋巴瘤的临床研究，提示蛋白酶体抑制剂对惰性淋巴瘤的某些亚型具有肯定的疗效。

参考文献（略）