【摘要】近30年来，恶性淋巴瘤的发病率逐年上升，尽管它对化疗非常敏感，新的化疗药物及化疗方案也不断涌现，但是其远期生存率仍徘徊在40％～50％之间。近20年来，随着免疫学的发展，生物治疗在淋巴瘤治疗中的地位正日益引起关注，并成为其综合治疗的重要组成部分。

目前最常用于淋巴瘤治疗的生物治疗手段包括：

   (1)单克隆抗体的治疗；

   (2)放射免疫治疗；

   (3)抗原特异性CTL细胞(如EBV特异性T淋巴细胞)的过继性免疫治疗；

   (4)主动免疫治疗；

   (5)靶向bcl一2的基因治疗；

   (6)特异性小分子靶向药物治疗。合理使用这些方法并与其他治疗手段有机地结合将有助于提高淋巴瘤的近期疗效和远期生存率。

关键词：淋巴瘤：生物疗法；美罗华／治疗应用

   在过去的30年里，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’S lymphoma． NHL)在世界范围内的发病率几乎增长了一倍人口老龄化、HIV感染和环境污染可能是其发病率增长的原因。在治疗方面以侵袭性NHL为例，一项大型前瞻性随机研究显示，第二代和第三代化疗方案与CHOP方案相比并无生存优势，毒性却增加。提示传统细胞毒化疗药物进一步提高恶性淋巴瘤临床疗效的空间十分有限。20世纪80年代中期以来，肿瘤生物治疗逐渐成为继手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗后的第四种治疗模式，它通过调节抗肿瘤免疫反应或者调节肿瘤生物学行为(生长、凋亡、分化、转移、血管生成等)达到抗肿瘤目的。

   1 被动免疫治疗

   1．1 单克隆抗体1．1．1 抗CD20抗体美罗华(IDEC—C2B8．Rituxlmab．Rituxan) CD20几乎表达于所有B细胞。美罗华是人一鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，不在人体内引发人抗鼠抗体(human antimurine antibodies，HAMA)。其抗肿瘤机制包括抗体依赖性的细胞杀伤作用(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、补体依赖性的细胞杀伤作用(complement dependent cellular cytotoxicity，CDC)、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。 (1)美罗华用于滤泡性NHL(Follicular lymphoma，FL)美罗华用于166例复发性、难治性滤泡性或转化型NHL的多中心Ⅱ期临床研究显示总缓解率(OR)为48％，完全缓解率(CR)为6％，中位肿瘤进展时间l2个月。敏感复发患者再次接受美罗华治疗的缓解率仍可达40％，中位肿瘤进展时间为l7个月 。最常见的不良反应是寒颤、发热，偶见低血压。1997年11月26日．美国食品药物管理局(FDA)批准美罗华用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性B细胞NHL．这是首个批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体。随后的三项研究显示美罗华联合化疗作为一线方案用于治疗NHL优于单用化疗(见表1)。

    其中Hochster等对322例惰性NHL患者随访观察2年，CVP治疗组和CVP治疗后美罗华维持治疗组的无进展生存率分别为瑞士临床肿瘤研究协作组(SAKK) 的一项研究比较了美罗华的常规方案和维持治疗方案，后者分别在第3、5、7和9个月给予美罗华单次输注。维持治疗组的无事件生存率提高了近1倍(23．2个月和11．8个月，P=0．02)，中位缓解持续时间也明显延长(36个月和l7个月，P=0．01)，维持治疗并未增加毒性。

   (2)美罗华用于弥漫大B细胞性NHL (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCI )一项由9个中心参加的前瞻性随机Ⅱ期临床研究结果显示，美罗华单药对54例复发或难治性侵袭性淋巴瘤患者(大部分为DLBCL患者)的总有效率为31％，完全缓解率14％．中位1TrP246天。另一项Ⅱ期临床研究显示．美罗华联合CHOP(R—CHOP)方案作为治疗33例侵袭性NHL的一线方案，总缓解率94％，完全缓解率61％。国际预后指数(IPI)<2的患者总缓解率100％(15／15)，完全缓解率67％(10／15)：IPI≥2的患者完全缓解牢56％ (10／l8)，部分缓解率33％(6／l8)，5年无进展生存率80％，5年总牛存率87％。GELA LNH 98．5Ⅲ期临床研究比较了，R—CHOP方案和CHOP方案对399例DLBCL老年患者的疗效，R-CHOP治疗组在完全缓解率、事件发生数、无事件生存率和总生存率方面均明显优于CHOP治疗组|l0]．而且R—CHOP方案并不增加治疗对患者的毒性。长期随访显示，R—CHOP方案具有生存优势(见表2，3)。GELA LNH 98．5研究确立了R—CHOP方案作为DLBCL老年患者一线标准治疗的地位。

   ASCO 2004会议报告了由18个国家参与的Ⅲ 期随机临床研究MInT(MabTheraInternational Tria1)，目的在于评价美罗华联合CHOP或CHOP类似化疗方案用于治疗年龄低于60岁的低危DLBCL患者的价值。该研究对326例患者进行中期分析时由于已达到改善治疗失败时间(1TrF)的终点而提前中止。结果R—CHEMO组在完全缓解率(85％和65％：P<0．00)、疾病进展率(5％和16％：P=0．00)、中位随访24个月无事件发生率(81％和58％：P<0．00)和两年总生存率(95％和85％：P=0．00)方面均明显优于单用CHEMO组：而Ⅲ或Ⅳ度不良反应发生率无差别。MInT研究首次发现含有美罗华联合化学治疗也同样适用于18岁至60岁具有良好预后因素的DLBCI患者。

   (3)美罗华用于套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)ASCO 2004会议报道了将R—CHOP或CHOP方案作为一线方案治疗122例Ⅲ／Ⅳ期MCL患者的随机研究，结果R-CHOP组和CHOP组的完全缓解率分别为34％和7％(P=0．00)，总缓解率分别为94％和75％ (P=0．01)。但肿瘤进展时问和22个月时的生存率两组无显著性差异 R—CHOP组Ⅲ或Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率也比CHOP组高(63％和53％；P=O．01) 对于50例可评价疗效的复发性套细胞淋巴瘤患者，美罗华联合FCM方案可提高总缓解率和完全缓解率，延长总生存期；另一项临床研究显示R—CHOP联合沙利度胺方案对复发性套细胞淋巴瘤有效。

  (4)美罗华用于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’S disease，HD)一项Ⅱ期临床研究显示美罗华对发性淋巴细胞为主型或者CD20阳性的其他亚型HD患者安全、有效，l4例患者中8例完全缓解 4例部分缓解，2例进展，总缓解率为86％，中位随访时间l2个月，在l2例达到缓解的患者中有9例仍维持肿瘤缓解。

   1．1．2 其他单克隆抗体CD52在正常T淋巴细胞、正常B淋巴细胞和恶性淋巴细胞呈高表达，却不表达于造血干细胞。2001年美国FDA批准抗CD52人源化单克隆抗体A1emtuzumat(Campath 1H)用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病。CD80是表达于FL等淋巴系统恶性肿瘤的免疫共刺激分子。ASCO 2003报道灵长类化的抗CD80单克隆抗体IDEC-114用于滤泡性淋巴瘤的I／Ⅱ期临床研究。I、Ⅱ期临床试验显示，抗CD22抗体Epratuzumab(hLL2)单药或联合美罗华对复发性或难治性的惰性或侵袭性NHI，有效，而且安全性好。人类白细胞抗原(HLA—DR抗原)主要表达于正常或恶性B淋巴细胞。目前，抗HLA-DR单克隆抗体Apolizumab(Hu1D10)治疗复发性或难治性FL、小淋巴细胞性淋巴瘤和粘膜相关性淋巴瘤的临床试验正在进行中。

   1．2 放射免疫治疗核素标记CD20抗体可以不完全依赖CDC和ADCC，而主要是依赖射线杀伤肿瘤细胞，在体内与肿瘤细胞表面相应抗原直接接触就能发挥作用。对于瘤体积大、内部血供较差的肿瘤组织依然有效。与单一使用美罗华相比，它发射的β粒子可以穿透多个细胞直径距离，因而可以通过“交叉火力”根除表面抗原调变的肿瘤细胞。这种特点还允许它可以杀伤抗原阴性突变的、位于肿瘤深部抗体穿透有困难的细胞。放射免疫治疗在NliL取得成功的原因一方面在于NHL属于放射敏感性肿瘤，另一方面在于它克服了并非所有肿瘤细胞均负载特定抗原以及并非特异性抗体均能达到所有肿瘤细胞的缺点。

   2 主动免疫治疗（略）
   3 过继性免疫治疗（略）

   4 靶向bcl-2的基因治疗bcl一2属于抗凋亡分子，对许多肿瘤的天然耐药和获得性耐药均起着重要作用。而且，bcl一2在许多套细胞淋巴瘤标本中呈高表达。反义寡核苷酸可在转录水平和翻译水平抑制特定基因。Oblimersen(G3139)是靶向bc1-2的第6个外显子开放阅读框的反义寡核苷酸。一项多中心Ⅱ期临床研究提示患者对Oblimersen的耐受性良好，对复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者有效，尤其对未曾化疗的患者效果更好。Oblimersen可与美罗华联合应用。

   5 小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂Bortezomib目前认为．肿瘤发生的特征在于调节细胞生长、分化、功能和凋亡的正常细胞信号通路发生了异常改变。其中，蛋白质的降解起着非常重要的作用。这一过程包括溶酶体途径和蛋白酶体途径。溶酶体属于细胞器，参与胞外和跨膜蛋白的降解过程：蛋白酶体参与胞内蛋白的降解过程。真核细胞26S蛋白酶体是分子量达2．4 Mu的ATP依赖性蛋白裂解复合体。它由20S催化核心和分别位于两端的19S调节亚单位组成。尽管泛素化过程并不是所有蛋白的降解方式，蛋白酶体可识别并降解带有泛素化标记的蛋白，其中包括细胞周期和细胞凋亡调节蛋白，例如细胞周期素、Caspases、bcl一2和NF—KB。与正常细胞相比，恶性肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂更为敏感。其部分机理在于肿瘤的发生与细胞周期和凋亡检查点突变的逆转与旁路重建有关：另外，恶性肿瘤细胞也更依赖于蛋白酶体体系去除异常蛋白以及依赖NF—KB通路的激活而维持肿瘤细胞的耐药性和放疗抵抗性。蛋白酶体抑制剂不但可直接诱导肿瘤细胞的凋亡，还对标准化学治疗和放射治疗具有增敏作用以及可逆转肿瘤细胞的抗药性、Bortezomib是一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotpsin—like)活性，对细胞一系列信号转导通路产生影响，最终诱导肿瘤细胞死。

    一项多中心Ⅱ期开放性临床研究显示，在202例复发性和顽同性多发性骨髓瘤患者中，其中92％的患者先前至少接受过3种药物治疗，并且先前治疗对91％的患者无效，共193例患者可评价临床疗效。结果示有效率(CR+PR+MR)为35％，中位总生存期为16个月，中位缓解时问为12个月。基于该项研究，2003年5月美国FDA批准Bortezomib(Velcade)用于治疗先前至少用过2种药物治疗和最近1次治疗示病情加重的多发性骨髓瘤，它是美同近十年来第一个被批准用于多发性骨髓瘤的药物，同时也是第一个蛋白酶体抑制剂药物。ASCO 2004报道的一项多中心III期随机对照临床研究显示，Bortezomib治疗多发性骨髓瘤患者可延缓肿瘤进展、改善生存，而且毒副作轻于地塞米松，已成为复发性多发性骨髓瘤的标准治疗。

   在治疗恶性淋巴瘤方面，多名学者在2003年ASH会议上分别报告了蛋白酶体抑制Bnrtezomib单约治疗惰性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究、单药治疗套细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究、联合EPOCH方案治疗非霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期临床研究和联合Dox(脂质体阿霉素)的Ⅰ临床研究。在2004 ASCO会议上，Shmn Ketterlng纪念癌症中心Connor等报告蛋白酶体抑制Bortezomib治疗复发性或难治性髓淋巴瘤的临床研究，25例患者lf1包括3例小淋巴细胞性淋巴瘤、9例滤泡性淋巴瘤、11例套细胞淋巴瘤和2例边缘区淋巴瘤，其中24例先前接受过以下化学治疗：60％的患者接受过CHOP+/-R方案治疗：20％的患者接受过CVP+/-R方案治疗：15％的患者接受过以嘌呤类药物为基础的化学治疗：12％的患者接受过外周血干细胞支持下的大剂量化学治疗：还有8％的患者接受过放射免疫治疗。Bortezomib的用法是1．5 mg／m ，每周2次，连续2周，每3周重复。除1例出现Ⅲ度感觉和运动神经毒性外，其他患者均未出现Ⅲ度或Ⅳ度的毒性。结果小淋巴细胞性淋巴瘤患者均在第2或第4疗程后达到肿瘤稳定。在9例可评价疗效的滤泡性淋巴瘤患者中6例均达到肿瘤缓解，其中1例达到持续完全缓解。2例边缘区淋巴瘤患者在治疗2疗程后达到部分缓解。在l0例可评价疗效的套细胞淋巴瘤患者中5例达到部分缓解。提示蛋白酶体抑制剂Bortezomib对惰性淋巴瘤的某些亚型具有肯定的疗效。另外，目前正在开展蛋白酶体抑制剂Bortezomib单药治疗HD 以及联合bcl一2反义寡核苷酸G3139治疗恶性淋巴瘤的I／Ⅱ期临床研究。 参考文献（略）