一、双膦酸盐的疗效和安全性
目前转移性骨病常用的双膦酸盐有唑来膦酸、帕米膦酸、氯膦酸盐、伊班膦酸 (邦罗力®,口服或静注)。临床前研究对双膦酸盐在维生素A诱导的高钙血症动物模型体内的疗效进行了比较,结果表明邦罗力是接受测试化合物中疗效最强的药物之一,较第一、二代双膦酸盐具有更强的抑制维生素A诱导血钙升高的作用,也是临床研究中作用最强的破骨细胞抑制剂之一。
关键性Ⅲ期临床研究MF4265和MF4414/4434对静脉注射、口服邦罗力治疗乳腺癌转移性骨病的疗效及安全性进行了研究。在MF4265试验中,患者接受静脉注射邦罗力6 mg(邦罗力组154例,对照组158例);在MF4414/4434试验中患者口服邦罗力50 mg(邦罗力组287例,对照组277例)。一级终点为事件期段发生率(SMPR)(12周内新发骨骼事件的数目,经时间参数调整并避免相关事件的重复计数);复合终点为脊椎骨折、非脊椎骨折、骨骼放射治疗和骨骼手术。
研究结果显示,邦罗力(静脉和口服制剂)可显著减少转移性骨病,有效预防骨骼事件的发生,与安慰剂相比,相关风险分别下降了40%和38%。对乳腺癌患者的骨骼标志物研究发现,口服邦罗力和静脉用唑来膦酸可使骨骼标志物水平分别下降76%和73%,二者疗效相似。进一步长期研究表明,邦罗力(静脉和口服制剂)可长期缓解骨痛症状,标准剂量下于治疗12周开始显示缓解骨痛疗效;维持治疗2年,显示该药的耐受性良好(图1)。
一项开放、非随机、对照、前瞻性研究对邦罗力(静脉和口服制剂)治疗肺癌转移性骨病的疗效进行了为期13个月的研究。受试患者接受邦罗力6 mg静脉注射30分钟(n=24)或50 mg/d口服(n=4)。所有研究对象均为已确诊骨转移的肺癌患者(n=28):非小细胞肺癌(NSCLC)患者21例、小细胞肺癌(SCLC)患者7例。研究结果显示,邦罗力可缓解肺癌转移性骨病患者的骨痛症状、改善生活质量:所有患者6周内骨痛症状均获缓解,生活质量得到改善;11周内骨痛降至基线水平以下,并且研究期间骨痛持续低于基线水平;6周内有8例患者不再需要芬太尼贴剂止痛;4周后22例患者接受骨闪烁描记法检查,显示骨转移病灶减少。
最近有研究者提出,负荷剂量治疗(6 mg qd×3天)可迅速缓解骨痛,治疗第3天即可显效,疼痛缓解率达83%~89%(图2)。
良好的安全性是邦罗力的另一大优点。早在2003年已有研究开始着手比较标准剂量邦罗力与安慰剂的肾脏安全性。结果显示,两者肾脏不良事件发生率相当;长期应用(96周)对肾功能无损害。针对邦罗力负荷剂量的安全性研究亦证实,应用28天后患者血清肌酐水平未见显著改变(图3)。
一项Ⅲ期临床研究给予62例患者静脉注射邦罗力总计长达4年,结果显示无1例肾脏不良事件发生,患者血清肌酐水平无显著改变。从上述研究结果可以看出,邦罗力无论增加剂量或延长治疗时间,对肾功能均无明显影响。
由于邦罗力良好的肾脏安全性,使其临床应用相当便捷。对肾功能不全的患者,即使肌酐清除率低至30ml/min,亦无需调整剂量。15分钟内快速静脉输注对肾功能影响很小,为患者提供了极大的方便;而口服制剂更可避免静脉注射的痛苦和反复就诊的不便。
二、乳腺癌骨转移诊疗基本原则与新策略
1. 骨转移的诊断方法
骨转移初筛诊断为骨放射性核素扫描(ECT),推荐用于乳腺癌患者出现的骨疼痛、骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查;乳腺癌分期>T3N1M0患者的进一步常规分期检查;也选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查。对初筛检查ECT扫描结果异常的患者,应针对可疑骨转移部位进行磁共振成像(MRI)、CT或X线片检查以确认骨转移。
2. 乳腺癌骨转移治疗
乳腺癌骨转移的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物治疗等。手术是治疗单发病灶的积极手段,放疗是有效的局部治疗手段。双膦酸盐类是有效的药物治疗方法,可预防和治疗骨相关事件,减少止痛剂的使用。
一份涉及95篇文献的回顾性分析报告显示,在6个月以上的研究中,与安慰剂比较,双膦酸盐可显著降低骨折、放疗需求率和高血钙的发生率;有证据提示,在长于1年的研究中,双膦酸盐可以减少整形手术的需求;使用双膦酸盐<6个月,未见到骨相关事件的益处;双膦酸盐可显著延长首次发生骨相关事件的时间,提示在发现有骨转移后,治疗应越早越好。
邦罗力作为第三代双膦酸盐,是肿瘤骨转移患者的理想之选。邦罗力关键性试验(MF4265)结果显示,邦罗力(6 mg静脉注射,第3~4周注射1次,持续96周)可显著减少新发骨骼事件;邦罗力对于患者骨痛的缓解亦明显优于安慰剂组,镇痛作用可维持整个2年的治疗期间,并且可全面改善患者的生活质量(图4)。邦罗力的肾脏安全性研究发现,邦罗力6 mg应用96周的安全性与安慰剂无显著差异,即不具有肾脏毒性(图5)。
三、双膦酸盐治疗肺癌骨转移新进展
恶性晚期肺癌骨转移的发病率可达30%~40%,在小细胞肺癌中的发病率更高。肺癌中的骨转移诊断需结合ECT、X线/CT/MRI和生化指标检查,确诊后的1年生存率仅为40%~50%,中位生存时间为6~10个月。肺癌骨转移治疗的基本目标是缓解疼痛、恢复功能、预防或延缓骨骼相关事件(Skeletal Related Event, SRE)的发生。
在2005年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,Kritikos等比较了伊班膦酸6 mg与帕米膦酸90 mg q4w×6个月治疗肺癌或乳腺癌骨痛的疗效,结果证实了伊班膦酸疗效优于帕米膦酸(表1)。2006年ASCO的另一项研究亦证实,伊班膦酸负荷剂量(6 mg,2小时静脉注射连续3天)是快速缓解肺癌骨痛的理想治疗方案。因此,对由肺癌骨转移所致的骨痛,推荐双膦酸盐与止痛药、化疗、放射治疗合并使用。同时也应强调,双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗模式——止痛药和局部放射治疗。连续3天应用伊班膦酸负荷剂量是快速缓解新发骨骼事件患者疼痛的理想方案。
治疗中的不良反应及监测:对于有肾功能障碍的患者,需调整唑来膦酸剂量并避免与肾毒性药物联用,同时应避免滴注时间过快。建议所有患者均应定期(3~6个月)监测蛋白尿,如24小时尿蛋白>500 mg应考虑停药直到患者肾功能恢复正常。
由于目前尚无足够的临床研究,建议对于开始使用双膦酸盐的患者,应持续用药直到一般情况显著下降或患者不能耐受,通常不少于6个月。
总之,此次邦罗力中国上市会圆满成功,通过与会专家的热烈讨论和研究,就转移性骨病的诊断与治疗达成了共识,一致认为邦罗力的上市将为中国临床医生在肿瘤骨转移治疗领域又提供一新选择。邦罗力除了可显著减少患者的骨骼事件外,与其他双膦酸盐不同的是,其对疼痛的缓解更强、更快,同时也显示出更好的肾脏安全性,无肾脏毒性的后顾之忧,临床应用相当便捷。骨转移专家共识可参见《中国医学论坛报》2006年3月30日第12版~14版。
参考文献（略）
| 药品价格(单位:元) | ||||||
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 111958 | 邦罗力 | 伊班膦酸注射液 | Roche Diagnostics GmbH | 6ml:6mg | 支 | 3500.00 |
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