——Nplate(罗米司亭 romiplostim）注射液获欧洲批准治疗免疫性血小板减少性紫癜 近日,欧盟委员会批准Nplate用于治疗那些对目前常用药无应答的免疫性血小板减少性紫癜（ITP），但它仅获准作为二线药物用于那些未进行脾脏切除，且不适宜接受手术治疗的成人ITP患者。 这次Nplate在欧洲获准的依据是两项III期临床实验，结果证实进行过或未进行过脾脏切除手术的患者用药治疗之后，他们体内的血小板读数均升高83%，并且保持稳定。有医务人员表示，Nplate是第一种在欧洲获准特别针对提高患者体内血小板数量，并且能长期使用的ITP治疗药。 虽然患有ITP的人数量不多，据估计在欧洲有5万慢性ITP患者，但这种病症会极大地影响他们的生活，而Nplate可以为他们带来福音。 Amgen公司负责人表示，此次Nplate在欧洲获准是该公司15年来辛勤努力的结果，同时作为第一种获准的肽体类药，它在该公司生物制剂的开发上也具有里程碑意义。去年8月份，Nplate已在美国获准。 批准日期：2008年8月22日美国FDA；2009年2月9日欧盟EMEA批准；公司: Amgen Inc. NPLATE Trockensub 250 mcg c Solv NPLATE Trockensub 500 mcg c Solv Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Nplate® Amgen Switzerland AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Romiplostim. Hilfsstoffe: Mannitol (E421), Saccharose, L-Histidin, verdünnte Salzsäure (für den Ausgleich des pH-Werts), Polysorbat 20 (Polysorbat 20 wird mit gentechnisch verändertem Mais hergestellt). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein (Peptibody), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoetin-Rezeptors (TPO-Rezeptor, auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunoglobulin-IgG1 Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit beim C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei Thrombopoetin-rezeptorbindenden Domänen gebunden ist. Romiplostim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli (E. coli) hergestellt. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Lyophilisiertes, weisses Pulver. Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Flüssigkeit. Nplate 250 Mikrogramm (mcg): Jede Durchstechflasche enthält eine entnehmbare Menge von 250 mcg Romiplostim. Nach der Rekonstitution mit 0,72 ml Wasser für Injektionszwecke enthalten 0,5 ml der Injektionslösung 250 mcg Romiplostim (500 mcg/ml). Zusätzlich enthält jede Durchstechflasche eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 mcg Romiplostim entnommen werden können. Nplate 500 Mikrogramm (mcg): Jede Durchstechflasche enthält eine entnehmbare Menge von 500 mcg Romiplostim. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml der Injektionslösung 500 mcg Romiplostim (500 mcg/ml). Zusätzlich enthält jede Durchstechflasche eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 mcg Romiplostim entnommen werden können. Anweisungen zur Rekonstitution von Nplate vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» vorzufinden. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Nplate ist indiziert für die Behandlung der Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer (idiopathischer) immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), die: •splenektomiert sind und zusätzlich auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide und/oder Immunglobuline) ungenügend ansprachen; •nicht splenektomiert sind, weil sie Kontraindikationen für diesen Eingriff aufweisen. Nplate sollte nur bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie eingesetzt werden. Dosierung/Anwendung Die Behandlung soll durch eine erfahrene Fachperson überwacht werden. Die Injektionslösung von Nplate wird subkutan verabreicht. Anweisungen zur Rekonstitution von Nplate vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» vorzufinden. Medikationsfehler, einschliesslich Über- und Unterdosierung, wurden bei Patienten berichtet, die Nplate erhielten. Dies kann zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen. Während der Berechnung der Dosierung, der Rekonstitution mit dem richtigen Volumen des sterilen Wassers und der Entnahme des zu verabreichenden Volumens sind die Anwendungsanweisungen strikt zu befolgen. Die Thrombozyten-Zahl ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»). Die empfohlene Anfangsdosis von Nplate beträgt 1 Mikrogramm (mcg)/kg Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich als subkutane Injektion. Die Dosis soll entsprechend der untenstehenden Tabelle so eingestellt werden, dass eine Thrombozytenzahl von über 50× 109/l erreicht und aufrechterhalten wird. Die maximale Dosis soll dabei 10 Mikrogramm (mcg)/kg nicht übersteigen. Dosisanpassungen sollen aufgrund wöchentlicher Thrombozytenbestimmungen vorgenommen werden, bis die Werte im empfohlenen Bereich liegen und stabil sind. Danach soll die Thrombozytenzahl mindestens einmal monatlich bestimmt und die Dosis entsprechend der untenstehenden Tabelle so angepasst werden, dass der Wert im empfohlenen Bereich verbleibt. Dosisbestimmung Anfangs- oder Folgedosis: Gewicht* in kg × Dosis in mcg/kg = Individuelle Dosis in mcg Injektionsvolumen: (Siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»). Nach Rekonstitution von Nplate 250 Mikrogramm (mcg) oder Nplate 500 Mikrogramm (mcg) entspricht die Konzentration der Injektionslösung 500 Mikrogramm (mcg) pro ml Beispiel: Bei einem Patienten mit 75 kg Körpergewicht wird die Therapie mit 1 mcg/kg Nplate eingeleitet. Die individuelle Dosis beträgt = 75 kg × 1 mcg/kg = 75 mcg und damit das Nplate-Injektionsvolumen = * Zur Berechnung der Nplate-Dosierung soll immer das Körpergewicht bei Therapiebeginn verwendet werden. Spätere Dosisanpassungen richten sich ausschliesslich nach den Veränderungen der Thrombozytenzahl und werden in Schritten von 1 mcg vorgenommen (siehe untenstehende Tabelle). Richtlinien zur Dosisanpassung gemäss Thrombozytenzahl Thrombozytenzahl (× 109/l) Massnahme Anpassungs-häufigkeit Die Anfangsdosis beträgt 1 Mikrogramm (mcg)/kg gemäss aktuellem Körpergewicht <50 Dosiserhöhung in Schritten von 1 mcg/kg. wöchentlich >200 bis 400 Dosisreduktion im Ermessen des behandelnden Arztes in Schritten von 1 mcg/kg, um eine empfohlene Thrombozytenzahl zwischen 50 und 200× 109/l aufrechtzuerhalten. Alle 2 Wochen >400 Aussetzen der Therapie. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens einmal pro Woche kontrolliert werden, um eine Veränderung der Thrombozytenzahl zu ermitteln. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 1 mcg/kg verminderten, einmal pro Woche anzuwendenden Dosis, mit dem Ziel eine Thrombozytenzahl von über 50× 109/l beizubehalten. In klinischen Studien wurde die Dosierung wieder aufgenommen, wenn die Thrombozytenzahl unter 200× 109/l fiel. Dabei soll beachtet werden, dass der Therapieeffekt von Nplate meistens mit 1-2-wöchiger Verzögerung eintritt und sich die Thrombozytenzahl rasch vermindern kann. wöchentlich Falls nach einem Therapieunterbruch die Thrombozytenzahl abnimmt, ist die Therapie mit der letzten Nplate-Dosis wiederaufzunehmen. In den placebokontrollierten Studien lagen die häufigsten wöchentlichen Dosen für splenektomierte Patienten im Bereich 2-7 mcg/kg (25.-75. Perzentil; Median 3 mcg/kg) und für nicht-splenektomierte Patienten bei 1-3 mcg/kg (25.-75. Perzentil; Median 2 mcg/kg). Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Fall, dass der Patient nicht mehr auf Nplate anspricht. Behandlungsabbruch Nach einem Behandlungsabbruch ist mit dem Wiederauftreten der Thrombozytopenie zu rechnen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollen periodisch durch den behandelnden Arzt klinisch beurteilt und eine Wiederaufnahme der Behandlung individuell erwogen werden. Fehlendes Therapieansprechen Patienten, die mit der höchsten wöchentlichen Dosis von Nplate (10 mcg/kg) auch nach 4 Wochen eine Thrombozytenzahl von mindestens 20× 109/l nicht erreichen, sollten die Behandlung abbrechen. Ältere Patienten (≥65 Jahre) Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen Patienten <65 und ≥65 Jahren festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei älteren Patienten sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich. Kinder und Jugendliche Angesichts ungenügender Daten insbesondere zur Sicherheit und genauen Dosierung, wird die Anwendung von Nplate bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Beeinträchtige Leberfunktion Romiplostim sollte bei Patienten mit mässig gradiger und schwerer Leberinsuffizienz (CHILD PUGH, Score ≥7) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen einer Behandlung der Thrombozytopenie mit TPO-Agonisten übersteigt das bekannte Risiko einer Pfortaderthrombose bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Anwendung von Romiplostim als notwendig erachtet, sollte die Thrombozytenzahl engmaschig überwacht werden, um das Risiko thromboembolischer Komplikationen zu minimieren. Beeinträchtige Nierenfunktion Es wurden keine Studien durchgeführt. Kontraindikationen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegen Proteine, die von E. coli stammen. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Die nachfolgenden Warnungen und Vorsichtsmassnahmen betreffen identifizierte Risiken oder stellen theoretisch mögliche Klasseneffekte von TPO-Rezeptor-Stimulanzien dar. Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose Die Anwendung von Nplate erhöht das Risiko für die Entwicklung oder das Fortschreiten einer Ablagerung von Retikulinfasern im Knochenmark. In klinischen Studien wurde Nplate bei 4 von insgesamt 271 Patienten infolge von Retikulinablagerungen im Knochenmark abgesetzt. Bei 6 weiteren Patienten wurden in Knochenmarkbiopsien Retikulinablagerungen beobachtet. Alle 10 Patienten mit Retikulinablagerungen im Knochenmark hatten eine Nplate-Dosis von ≥5 mcg/kg erhalten, 6 der Patienten waren mit Dosen von ≥10 mcg/kg behandelt worden. In den kontrollierten klinischen Studien wurde keine Progression zu einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie beobachtet. In der Folgestudie entwickelte 1 Patient mit ITP und hämolytischer Anämie im Rahmen der Nplate-Therapie eine Knochenmarkfibrose mit gesteigerter Kollagensynthese. Das Risiko einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie konnte durch die klinischen Studien nicht ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Nplate-Therapie muss eine genaue Analyse des peripheren Blutausstrichs vorgenommen werden, um einen Ausgangswert für Veränderungen in der Zellmorphologie zu erhalten. Nach der Bestimmung einer stabilen Nplate-Dosis sind monatlich ein peripherer Blutausstrich und ein grosses Blutbild («complete blood count», CBC) zu erstellen und auf neue oder fortschreitende morphologische Abnormalitäten (z.B. tränenförmige und kernhaltige rote Blutkörperchen, unreife weisse Blutkörperchen) und Zytopenien zu untersuchen. Entwickelt der Patient neue oder fortschreitende morphologische Abnormalitäten oder Zytopenien, ist die Behandlung mit Nplate einzustellen und eine Knochenmarkbiopsie, inklusive Anfärbung zur Feststellung einer Fibrose, in Betracht zu ziehen. Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate Die Absetzung von Nplate kann eine vor Beginn der Nplate-Therapie bestehende Thrombozytopenie verstärken. Es kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, wenn die Behandlung mit Nplate bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer ITP, bei denen Nplate abgesetzt wurde, verschlimmerte sich die Thrombozytopenie bei 4 von 57 Patienten gegenüber dem Zustand vor der Behandlung mit Nplate. Die Verstärkung der Thrombozytopenie war innerhalb von 14 Tagen reversibel. Nach der Absetzung von Nplate muss mindestens 2 Wochen lang wöchentlich das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl kontrolliert werden; zudem ist eine alternative Behandlung der verstärkten Thrombozytopenie gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien in Betracht zu ziehen. Thrombotische/thromboembolische Komplikationen Thrombotische/thromboembolische Komplikationen können auf eine übermässige Erhöhung der Thrombozytenzahl zurückzuführen sein. Eine zu hohe Dosierung von Nplate oder Medikationsfehler, die zu überhöhten Nplate-Dosen führen, können die Thrombozytenzahl auf ein Mass erhöhen, das thrombotische/thromboembolische Komplikationen verursacht. Die in den Kontrollgruppen (entweder Placebo oder Standard of Care) beobachtete Inzidenz von thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen war in klinischen Studien mit Nplate vergleichbar. Es wurde kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und einer erhöhten Thrombozytenzahl festgestellt. Zwecks Minimierung des Risikos thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen, um eine Thrombozytenzahl von ≥50× 109/l zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nplate darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko aufgrund von erblichen (z.B. Factor V Leiden) oder erworbenen Zuständen (z.B. ATIII Mangel, Antiphospholipid Syndrom) sowie bei Patienten fortgeschrittenen Alters, bei chirurgischen Eingriffen, längerer Bettlägerigkeit, malignen Tumoren, Co-Medikation mit Kontrazeptiva oder Hormon-Ersatztherapie, Obesität und Rauchen geboten. Fälle von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Pfortaderthrombose, wurden bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Romiplostim erhielten, berichtet. Romiplostim sollte in diesen Populationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»). Mangelhaftes oder Verlust des Ansprechens auf Nplate Bei einem mangelhaften oder nur vorübergehenden Ansprechen der Thrombozyten auf Nplate sind die möglichen Ursachen zu untersuchen; unter anderem ist festzustellen, ob neutralisierende Antikörper gegen Nplate oder eine Knochenmarkfibrose vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Nplate sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach vierwöchiger Behandlung mit der höchsten wöchentlichen Dosis von 10 mcg/kg nicht auf einen ausreichend hohen Wert steigt, um klinisch signifikante Blutungen zu vermeiden. Medikationsfehler Medikationsfehler einschliesslich Über- und Unterdosierung wurden bei Patienten, die Nplate erhielten, berichtet. Dies kann zu übermässig hohen oder tiefen Thrombozytenzahlen führen, welche zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen können. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden. Die Fortsetzung der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Maligne Erkrankungen und Progression maligner Erkrankungen Nplate ist nicht für die Behandlung von MDS-bedingter Thrombozytopenie oder Thrombozytopenien mit anderen Ursachen als chronischer ITP indiziert. Romiplostim sollte nicht zur Behandlung von Thrombozytopenie infolge einer anderen Krankheit als ITP eingesetzt werden, weil für diese Situation kein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis gezeigt worden ist. Die durch Nplate angeregte Stimulierung des TPO-Rezeptors auf der Oberfläche von hämatopoetischen Zellen kann das Risiko für hämatologische Malignome erhöhen. In klinischen Studien zur Behandlung von MDS-Patienten mit Romiplostim wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet, und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit MDS-Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim aufgrund einer numerischen Häufung von Krankheitsprogression zu AML und einer Erhöhung zirkulierender Blasten von mehr als 10% bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, vorzeitig beendet. Laborüberwachung Vor und während der Behandlung mit Nplate sowie nach Absetzung des Präparats muss regelmässig das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich kontrolliert werden. Vor Behandlungsbeginn mit Nplate ist ein Differentialblutbild des peripheren Bluts zu erstellen, um einen Ausgangswert für Zellanomalien der roten und weissen Blutkörperchen zu erhalten. Während der Dosisanpassung von Nplate ist wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich zu erstellen; nach der Ermittlung einer stabilen Dosierung muss dies einmal im Monat erfolgen. Nach Absetzung von Nplate ist mindestens 2 Wochen lang wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» sowie vorhergehende Abschnitte «Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose» und «Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate»). Auswirkungen von Romiplostim auf rote und weisse Blutzellen Veränderungen in den Parametern roter (Abnahme) und weisser (Zunahme) Blutzellen wurden in präklinischen Toxizitätsstudien (Ratte und Affe), nicht jedoch bei ITP-Patienten beobachtet. Eine Überwachung dieser Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, erwogen werden. Interaktionen Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Medikamentöse ITP-Therapien, die in klinischen Studien in Kombination mit Nplate verwendet wurden, umfassen Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöse Immunglobuline (IVIg) und Anti-D-Immunglobulin. Bei Kombination von Nplate mit anderen medikamentösen ITP-Therapien sollen durch Überwachung der Thrombozytenzahl Werte ausserhalb des empfohlenen Bereichs verhindert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Verabreichung von Kortikosteroiden, Danazol und Azathioprin kann möglicherweise unter sorgfältiger Überwachung der Thrombozytenzahl reduziert oder abgebrochen werden, wenn Nplate gleichzeitig gegeben wird (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine klinischen Studien mit schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Nplate darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen, die während der Behandlung mit Nplate schwanger werden, werden dazu aufgefordert, am Schwangerschaftsbeobachtungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin von Amgen Switzerland AG mitgeteilt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Romiplostim beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine Anwendung von Nplate während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Während eine Anwendung von Nplate nicht empfohlen wird bei stillenden Patientinnen, werden Frauen, die während der Behandlung mit Nplate stillen, dazu aufgefordert, am Stillzeitüberwachungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin von Amgen Switzerland AG mitgeteilt. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Unerwünschte Wirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrollierten und 5 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, 91,5% (248/271). Die mittlere Dauer der Romiplostim-Exposition in dieser Studienpopulation war 50 Wochen. Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100). Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Häufig: Knochenmarkstörung, Thrombozytopenie. Gelegentlich: Anämie, aplastische Anämie, Knochenmarkversagen, Leukozytose, Splenomegalie, Thrombozythämie, erhöhte Thrombozytenzahl, abnorme Thrombozytenzahl, Myelofibrose. Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig: Überempfindlichkeit (19,4%) (Fälle von Hautausschlägen, Urtikaria, Angioödem). Häufig: Angioödem. Herzerkrankungen Gelegentlich: Myokardinfarkt, erhöhte Herzfrequenz. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Vertigo. Augenerkrankungen Gelegentlich: konjunktivale Hämorrhagie, Störung der Akkommodation, Blindheit, Funktionsstörung des Auges, juckende Augen, gesteigerte Tränensekretion, Stauungspapille, Sehstörungen. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Konstipation, Dyspepsie. Gelegentlich: Erbrechen, rektale Hämorrhagie, Mundgeruch, Dysphagie, Gastroösophagealer Reflux, Hämatochezie, Hämorrhagie im Mund, Magenbeschwerden, Stomatitis, Zahnverfärbung. Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: Fatigue, periphere Ödeme, Influenza-ähnliche Erkrankung, Schmerzen, Asthenie, Pyrexie, Schüttelfrost, Reaktion an der Injektionsstelle. Gelegentlich: Hämorrhagie an der Injektionsstelle, Brustschmerzen, Reizbarkeit, Malaise, Gesichtsödem, Hitzegefühl, Nervosität. Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Pfortaderthrombose, Erhöhung der Transaminase. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich: Influenza, örtlich begrenzte Infektion, Nasopharyngitis. Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig: Kontusion. Untersuchungen Gelegentlich: erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Alkoholintoleranz, Anorexie, verringerter Appetit, Dehydratation, Gicht. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen. Gelegentlich: Anspannung der Muskeln, muskuläre Schwäche, Schulterschmerzen, Muskelzuckungen. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen) Gelegentlich: Multiples Myelom. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%). Häufig: Schwindel, Migräne, Parästhesie. Gelegentlich: Klonus, Dysgeusie, Hypästhesie, Hypogeusie, periphere Neuropathie, Sinus-transversus-Thrombose. Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schlaflosigkeit. Gelegentlich: Depression, abnormale Träume. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Proteinurie. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Vaginale Hämorrhagie. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Häufig: Lungenembolie. Gelegentlich: Husten, Rhinorrhö, trockener Hals, Dyspnoe, Verstopfung der Nase, schmerzhafte Atmung. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Pruritus, Ekchymose, Hautausschlag. Gelegentlich: Alopezie, photosensible Reaktion, Akne, Kontaktdermatitis, trockene Haut, Ekzem, Erythem, exfoliativer Hautausschlag, ungewöhnliches Haarwachstum, Prurigo, Purpura, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautknötchen, ungewöhnlicher Hautgeruch, Urtikaria. Gefässerkrankungen Häufig: Rötungen. Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, erhöhter Blutdruck, Hypotonie, periphere Embolie, periphere Ischämie, Phlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Erythromelalgie. Immunogenität Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Bei Verdacht auf die Bildung neutralisierender Antikörper, nehmen Sie bitte Kontakt mit Amgen Switzerland AG für die Antikörper-Testung auf. In klinischen Studien (n= 537) bestanden vor der Behandlung Antikörper gegen Romiplostim in 8%, gegen TPO in 5,4% der Patienten, unter Behandlung entwickelten 5,8% der Patienten Antikörper gegen Romiplostim und 3,9% gegen TPO. Neutralisierende Antikörper wurden in 2 Patienten (0,4%) gefunden: diese neutralisierten die Aktivität von Romiplostim, zeigten aber keine Kreuzreaktion gegen endogenes TPO. Beide Patienten wurden 4 Monate nach Beendigung der Anwendung negativ auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet. Überdosierung In den frühen klinischen Studien betrug die maximale Dosis von Nplate 30 mcg/kg. Später wurde diese auf 10 mcg/kg reduziert, da bei höheren Dosen kein zusätzlicher klinischer Nutzen festgestellt werden konnte. Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahlen sollten überwacht werden. Die Fortsetzung der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Dosisanpassung). Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: B02BX04 Romiplostim steigert die Thrombozytenbildung durch Bindung an und Aktivierung des Thrombopoetin-Rezeptors, einen dem endogenen Thrombopoetin (eTPO) analogen Mechanismus. Klinische Wirksamkeit In klinischen Studien führte die Behandlung mit Nplate zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 mcg/kg Nplate an ITP-Patienten erhöhte sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 2 bis 3 Wochen auf einen individuell unterschiedlichen Spitzenwert zwischen dem 1,3- bis 14,9-fachen des Ausgangswertes; das Ansprechen der Patienten war variabel. Die Thrombozytenzahl von ITP-Patienten, denen 6 wöchentliche Dosen von 1 oder 3 mcg/kg Nplate verabreicht wurden, lag für die meisten Patienten im Bereich 50 bis 450× 109/l; das Ansprechen war variabel. Von den 271 Patienten, denen im Rahmen der klinischen ITP-Studien Nplate verabreicht wurde, waren 55 (20%) ≥65 Jahre alt und 27 (10%) waren ≥75. In den placebokontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Ergebnisse der placebokontrollierten Pivotalstudien Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nplate wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und die für das Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind, anhand von zwei placebo-kontrollierten, doppelblinden, klinischen Studien nachgewiesen. In der Studie S1 (212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangehenden Therapien ein ungenügendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 2 Jahre zurück. Die Patienten waren bis zum Studienbeginn 3 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (90% aller Patienten), Immunglobuline (76%), Rituximab (29%), zytotoxische Therapien (21%), Danazol (11%) und Azathioprin (5%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 19× 109/l. In der Studie S2 (105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 8 Jahre zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn 6 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (98% aller Patienten), Immunglobuline (97%), Rituximab (71%), Danazol (37%), zytotoxische Therapien (68%), und Azathioprin (24%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14× 109/l. Das Studiendesign war ähnlich für beide Studien. Die Patienten (≥18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert; sie erhielten eine Nplate-Anfangsdosis von 1 mcg/kg oder ein Placebo. Den Patienten wurde über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion verabreicht. Die Dosierung wurde laufend angepasst, so dass eine Thrombozytenzahl von 50 bis 200× 109/l aufrechterhalten werden konnte. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit durch die Zunahme des Anteils der Patienten mit einer anhaltenden Thrombozytenantwort (siehe untenstehende Tabelle) gemessen. Der Median der mittleren wöchentlichen Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 mcg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 mcg/kg. Die Behandlung mit Nplate ergab im Vergleich zu Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte signifikante Verbesserungen. In beiden Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten mit Nplate eine anhaltende Antwort der Thrombozytenzahl als jener mit Placebo. In einer Intent-To-Treat-Analyse ergab die Behandlung mit Nplate im Vergleich zum Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte und alle in den Studien randomisierten Patienten signifikante Verbesserungen. In den placebokontrollierten Studien sprach die Mehrzahl der mit Nplate behandelten Patienten rasch auf die Behandlung an und erreichte nach 1 bis 3 Dosen Nplate einen Median der Thrombozytenzahl von 50× 109/l. Während des Rests der Studie konnten sie die Thrombozytenzahl dann im therapeutischen Bereich von 50 bis 200× 109/l halten. Während der sechsmonatigen Behandlungsdauer konnte Nplate in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥50× 109/l aufrechterhalten. In der Placebogruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsdauer eine Antwort in der Thrombozytenzahl erreichen. Eine Zusammenfassung der zentralen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend gegeben. Zusammenfassung der zentralen Ergebnisse der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit Studie 1 Nicht-splenektomierte Patienten Studie 2 Splenektomierte Patienten Studien 1 & 2 gepoolt Nplate (n= 41) Placebo (n= 21) Nplate (n= 42) Placebo (n= 21) Nplate (n= 83) Placebo (n= 42) Anzahl (%) Patienten mit anhaltender Thrombozytenantworta 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) (95% CI) (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%) p-Wert <0,0001 0,0013 <0,0001 Anzahl (%) Patienten mit Gesamt-Thrombozytenantwortb 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) (95% CI) (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%) p-Wert <0,0001 <0,0001 <0,0001 Mittlere Anzahl Wochen mit Thrombozytenantwortc 15 1 12 0 14 1 (Standardabweichung) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 p-Wert <0,0001 <0,0001 <0,0001 Anzahl (%) Patienten, welche Notfall-Medikationen benötigtend 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%) (95% CI) (8,8%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 34%) (43%, 74%) p-Wert 0,0010 0,0175 <0,0001 Anzahl (%) Patienten mit anhaltender Thrombozytenantwort bei stabiler Dosise 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%) (95% CI) (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) p-Wert 0,0001 0,0046 <0,0001 a Anhaltende Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50× 109/l mindestens 6× während der Studienwochen 18-25 in Abwesenheit von Notfall-Medikation zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsdauer. b Gesamt-Thrombozytenantwort ist definiert als das Erreichen von anhaltender oder transienter Thrombozytenantwort. Transiente Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50× 109/l mindestens 4× während der Studienwochen 2-25, ohne aber eine anhaltende Thrombozytenantwort zu erreichen. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. c Die Anzahl Wochen mit Thrombozytenantwort ist definiert als Anzahl Wochen mit Thrombozytenzahl von ≥50× 109/l während der Studienwochen 2-25. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl verabreicht wurden. Patienten, die Notfall-Medikationen benötigten, wurden für anhaltende Thrombozytenantwort nicht in Betracht gezogen. In den Studien erlaubte Notfall-Medikationen umfassten IVIG, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immmunglobulin und Kortikosteroide. e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen auf ±1 mcg/kg konstant gehalten wurde. Reduktion der zulässigen gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen In beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien durften Patienten, denen bereits vorher ITP-Medikationen nach einem konstanten Dosierungsschema verabreicht wurden, diese Therapien während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Therapien (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Studie konnten alle (100%) der splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 17% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bis zum Ende der Studie konnten 73% der nicht-splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 50% bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Verwendung der Notfall-Therapien Notfall-Therapien (wie Kortikosteroide, IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobulin) waren bei Blutungen, feuchter Purpura oder bei akuter Gefahr für den Patienten in beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien erlaubt. Wie aus der obenstehenden Tabelle ersichtlich ist, war die Häufigkeit des Einsatzes von Notfall-Therapien bei mit Placebo behandelten Patienten deutlich höher als bei mit Nplate behandelten Patienten. Langzeitwirksamkeit Patienten, die eine vorgängige Studie mit Nplate abgeschlossen hatten (einschliesslich S1 und S2), wurde die Teilnahme an einer offenen Langzeit-Folgestudie (S4; Studie 213) angeboten. Patienten in der Langzeit-Folgestudie fuhren mit der wöchentlichen Dosierung und individuellen Dosisanpassungen von Nplate auf Basis der Thrombozytenzahl fort. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien Placebo erhalten hatten, erhielten in der Folgestudie eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, setzten die Therapie mit ihrer vorherigen Dosis von Nplate fort, wenn die Nplate-freie Phase kürzer als 24 Wochen war. Betrug die Nplate-freie Phase mehr als 24 Wochen, so erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate. Die Ergebnisse einer integrierten Analyse von Patienten, die eine vorgängige Studie mit Romiplostim beendeten (einschliesslich S1 und S2), die sich an der Folgestudie beteiligten, unterstützen die Eignung von Nplate zur Langzeitbehandlung (der Median der Behandlungsdauer für 292 erwachsene Patienten betrug 78 Wochen, mit Behandlung bis 277 Wochen). Nach der ersten Dosisanpassungsphase war die Mehrheit (>75%) der erwachsenen Patienten in der Lage, ihre Dosis im Bereich von 2 mcg/kg aufrechtzuerhalten, was darauf schliessen lässt, dass der klinische Effekt im Laufe der Zeit ohne eine signifikante Erhöhung der Dosierung von Nplate erhalten bleibt. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfall-Medikation bei erwachsenen Patienten betrug 33,3%. Etwa 13% (37/292) der erwachsenen Patienten begannen diese Studie mit einer begleitenden ITP-Therapie. Davon setzten 20 Patienten (54,1%) die begleitende ITP-Therapie bis zum Ende der Studie ab. Bei Patienten, bei denen Knochenmarkbiopsien (n= 38) durchgeführt wurden, waren keine Anzeichen von Kollagen Typ I zu erkennen. Die Trichrom-Färbung für Kollagen Typ I wurde jedoch uneinheitlich durchgeführt. Die Daten von Patienten, die zuvor in einer der placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, bestätigen, dass Nplate bei der Mehrheit der Patienten ein anhaltendes Ansprechen über einen längeren Zeitraum vermitteln kann. Darüber hinaus zeigen diese Daten, dass Nplate die Thrombozytenzahlen bei Patienten erhöhen kann, die in den Studien vorher Placebo erhalten hatten. Patienten, die vorgängig mit Placebo behandelt worden waren und während der Folgestudie Nplate erhielten, zeigten bei der Erhöhung der Thrombozytenzahl ein ähnliches Entwicklungsmuster wie Patienten, die während der Pivotalstudien mit Nplate behandelt worden waren. Pharmakokinetik In der Langzeit-Folgestudie, in der ITP-Patienten wöchentlich Nplate subkutan verabreicht erhielten, ergaben pharmakokinetische Untersuchungen, dass im Dosisbereich von 3 bis 15 mcg/kg die maximale Serumkonzentration von Romiplostim 7 bis 50 Stunden nach Verabreichung (Median 14 Stunden) erreicht wurde, und die Eliminations-Halbwertzeit 1 bis 34 Tage (Median 3,5 Tage) betrug. Die Serumkonzentrationen variierten zwischen Patienten und korrelierten nicht mit der verabreichten Dosis. Die Elimination von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den Thrombozyten ab. Entsprechend weisen, für eine bestimmte Dosis, Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen tiefe Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer weiteren klinischen ITP-Studie konnte nach 6 wöchentlichen Dosen von Nplate (3 mcg/kg) keine Akkumulation bzgl. der Serumkonzentration festgestellt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Präklinische Daten Mutagenese und Karzinogenese Das mutagene und karzinogene Potenzial von Romiplostim wurde nicht untersucht. Reproduktionstoxikologie In allen Entwicklungsstudien wurden neutralisierende Antikörper gebildet, die möglicherweise die Wirkung von Romiplostim hemmen. In Embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Mäusen und Ratten trat nur bei Mäusen ein verringertes Gewicht der Muttertiere auf. Bei Mäusen gab es Hinweise auf erhöhte Post-Implantationsverluste. In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten traten eine Verlängerung der Gestationsdauer sowie eine geringe Erhöhung der perinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses auf. Bei Ratten überwindet Romiplostim bekannterweise die Plazentaschranke und kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen und die fetale Thrombozytenproduktion anregen. Romiplostim zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Mangels Kompatibilitätsstudien darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zu einer Infusion hinzugegeben werden, ausser mit denen im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung». Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke: Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C und für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt, sofern das Arzneimittel vor Licht geschützt und in der Original-Durchstechflasche gelagert wird. Nplate enthält keine antimikrobiellen oder bakteriostatischen Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofort verabreicht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt, betragen. Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank lagern (2–8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung und vor Licht geschützt lagern. Für die Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit». Hinweise für die Handhabung Nplate ist ein steriles Arzneimittel ohne Konservierungsmittel und ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nplate 250 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 0,72 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,5 ml (entspricht 250 mcg) zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 mcg Romiplostim entnommen werden können. Nplate 500 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 1 ml (entspricht 500 mcg) zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 mcg Romiplostim entnommen werden können. Die Konzentration der Injektionslösung nach Rekonstitution von Nplate 250 Mikrogramm (mcg) oder Nplate 500 Mikrogramm (mcg) entspricht 500 mcg/ml. Diese Konzentration wird zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nplate Durch­stechflasche zum Einmalgebrauch Gesamtmenge Nplate pro Durchstech­flasche Rekonstitutions­volumen des sterilen Wassers für Injektions­zwecke Entnehmbare Menge und Volumen Endgültige Konzentration 250 mcg 375 mcg + 0,72 ml = 250 mcg in 0,5 ml 500 mcg/ml 500 mcg 625 mcg + 1,2 ml Die Verwendung von Kochsalzlösung oder «bakteriostatischem Wasser» zur Rekonstitution ist nicht zulässig. Das Wasser für Injektionszwecke wird in die Nplate-Durchstechflasche injiziert. Der Inhalt der Durchstechflasche kann zur Auflösung vorsichtig geschwenkt und gewendet werden. Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen. Nplate löst sich normalerweise in weniger als 2 Minuten auf. Führen Sie vor der Verabreichung eine visuelle Prüfung der Lösung durch, und achten Sie dabei speziell auf Partikel und Verfärbungen. Rekonstituiertes Nplate sollte klar und farblos sein. Falls Partikel und/oder Verfärbungen festgestellt werden, darf Nplate nicht verabreicht werden. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden, da es keine Konservierungsmittel enthält. Das rekonstituierte Arzneimittel kann bei Raumtemperatur (25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C für bis zu 24 Stunden vor der Verabreichung aufbewahrt werden. Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor Licht geschützt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel sowie Abfallmaterial sollten entsprechend den geltenden Vorschriften entsorgt werden. Handhabung 1. Entfernen Sie den Schnappdeckel aus Plastik der Nplate Pulver-Durchstechflasche und reinigen Sie den Gummistopfen mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer. 2. Setzen Sie den Adapter für die Durchstechflasche auf die Nplate-Durchstechflasche, indem Sie die Papierabdeckung der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche abziehen; belassen Sie dabei den Adapter für die Durchstechflasche in seiner Verpackung. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine stabile Oberfläche und drücken Sie den Adapter für die Durchstechflasche so lange senkrecht auf die Mitte der Durchstechflasche bis er fest sitzt. Hinweis: Berühren Sie nicht den Dorn des Adapters für die Durchstechflasche oder den Luer-Lock-Ansatz, um eine Kontamination des Arzneimittels zu vermeiden. 3. Entfernen und entsorgen Sie die Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche. 4. Stecken Sie die Kolbenstange in die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke und drehen Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn in den Gummistopfen in der Spritze, bis Sie einen leichten Widerstand spüren. 5. Halten Sie die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke in einer Hand, während Sie die Spitze der weissen Plastikabdeckung mit der anderen Hand nach unten biegen. Damit wird das Siegel der weissen Plastikabdeckung aufgebrochen. Sobald der Verschluss aufgebrochen ist, entfernen Sie die Abdeckung und den grauen Gummiaufsatz von der durchsichtigen Plastikspitze der Spritze. 6. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine stabile Oberfläche und befestigen Sie die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke an den vorbereiteten Adapter für die Durchstechflasche: Halten Sie das äussere Ende des Adapters für die Durchstechflasche mit einer Hand fest und drehen Sie die Spritze am unteren Ende mit der anderen Hand im Uhrzeigersinn in den Adapter für die Durchstechflasche, bis Sie einen leichten Widerstand spüren. 7. Entleeren Sie das gesamte Wasser sehr langsam und vorsichtig in die  Durchstechflasche, damit es langsam auf das Pulver fliesst. Schwenken Sie die Durchstechflasche VORSICHTIG, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat und die Flüssigkeit in der Durchstechflasche klar und farblos ist. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen. Hinweis: Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Rekonstitution verwendet werden. Falls das rekonstituierte Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, sollte die Spritze nicht vom Adapter für die Durchstechflasche entfernt werden, um die mikrobiologische Reinheit zu erhalten. HINWEIS: Die vollständige Auflösung des Pulvers kann bis zu 2 Minuten dauern. Bevor Sie fortfahren: Prüfen Sie die rekonstituierte Lösung optisch auf Partikel und/oder Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar und farblos sein und sollte nicht angewendet werden, wenn Partikel und/oder Verfärbungen zu sehen sind. Stellen Sie sicher, dass die Auflösung vollständig ist, bevor Sie die Spritze entfernen.   8. Entfernen Sie die leere Fertigspritze von dem Adapter für die Durchstechflasche. 9. Entnehmen Sie die 1ml-Spritze für die Anwendung aus der Verpackung. Bringen Sie die Spritze für die Anwendung an dem Adapter für die Durchstechflasche mit rekonstituierter Lösung an, indem Sie die Spitze der Spritze so lange in den Adapter für die Durchstechflasche drehen, bis Sie einen leichten Widerstand spüren. 10. Drehen Sie die zusammengesetzte Einheit aus Spritze und Durchstechflasche auf den Kopf, so dass sich die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Arzneimittel über der Spritze befindet. Ziehen Sie die Lösung des Arzneimittels in die Spritze für die Anwendung auf. 11. Stellen Sie sicher, dass sich die korrekte Menge an Lösung für die Patientendosis in der Spritze für die Anwendung befindet, indem Sie überschüssige Lösung in die Durchstechflasche zurückgeben. Hinweis: Entfernen Sie alle Luftblasen aus der Spritze, um sicherzustellen, dass sich die exakte Menge an Lösung in der Spritze befindet. Nach Rekonstitution von Nplate 250 Mikrogramm (mcg) oder Nplate 500 Mikrogramm (mcg) entspricht die Konzentration der Injektionslösung 500 mcg pro 1 ml. Injektionsvolumen = Patientendosis in mcg × 1 ml : 500 mcg 12. Schrauben Sie die Spritze für die Anwendung vom Adapter für die Durchstechflasche ab. Befestigen Sie die Injektionsnadel mit Sicherheitssystem an der gefüllten Spritze für die Anwendung, indem Sie die Nadel im Uhrzeigersinn auf den Luer-Lock-Ansatz der Spritze drehen. 13. Bereiten Sie die Injektionsstelle mit einem neuen Alkoholtupfer vor. Ziehen Sie die rosafarbene Schutzhülle in Richtung Spritze und weg von der Nadel. Entfernen Sie den durchsichtigen Nadelschutz von der vorbereiteten Nadel, indem Sie die Spritze in der einen Hand halten und den Nadelschutz vorsichtig mit der anderen Hand abziehen. 14. Nehmen Sie die subkutane Injektion unter Einhaltung der üblichen Richtlinien und gemäss guter aseptischer Techniken vor. 15. Bringen Sie die rosafarbene Schutzhülle nach der Injektion zum Einsatz, indem Sie die Hülle mit derselben Hand nach vorne drücken, bis Sie ein Klicken/Sperren hören und/oder fühlen. 16. Entsorgen Sie Spritze und Nadel sofort in einem zugelassenen durchstechsicheren Behälter. Zulassungsnummer 61541 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Amgen Switzerland AG, 6301 Zug. Stand der Information Januar 2015. Version#300115 Packungen Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. NPLATE Trockensub 250 mcg c Solv Durchstechflasche 1 Stk A SL (LIM) NPLATE Trockensub 500 mcg c Solv Durchstechflasche 1 Stk A SL (LIM) Beschreibung Nplate 500 Mikrogramm (mcg): Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 500 mcg Romiplostim, 1 Fertigspritze mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke für die Rekonstitution, 1 Kolbenstange für die Fertigspritze, 1 sterilen Adapter für die Durchstechflasche, 1 sterile 1 ml Luer-Lock Spritze, 1 sterile Injektionsnadel mit Sicherheitssystem, 4 Alkoholtupfer (A). Nplate 250 Mikrogramm (mcg): Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 250 mcg Romiplostim, 1 Fertigspritze mit 0,72 ml Wasser für Injektionszwecke für die Rekonstitution, 1 Kolbenstange für die Fertigspritze, 1 sterilen Adapter für die Durchstechflasche, 1 sterile 1 ml Luer-Lock Spritze, 1 sterile Injektionsnadel mit Sicherheitssystem, 4 Alkoholtupfer (A). Publiziert am 26.03.2015 V2016-01-21