对比剂肾毒性作用的机制包括以下三方面：对比剂的直接化学毒性（离子性及含碘物质）、渗透毒性及组分中与黏度相关的毒性。其中渗透压及黏度是导致对比剂肾病发生的重要因素。明确致病机制对认识及防治对比剂肾病大有裨益。

   渗透压与黏度，哪个更重要？对比剂肾病发病机制的深入探索

   对比剂渗透压对肾脏的损害

    渗透压导致肾损害的可能机制 在应用对比剂后，肾血管首先短暂扩张20分钟，然后痉挛性收缩4小时甚至更长。上述现象一方面会导致肾脏血流出现盗血效应，即血流从相对缺氧的肾髓质流向肾皮质，从而加重肾髓质缺血，使氧供减少；另一方面，对比剂通过渗透性利尿作用，可增加髓外钠的吸收和运送，提高肾髓质的代谢量与氧需求量，进一步加重髓质缺血缺氧损伤。研究表明，在此过程中导致血管收缩的腺苷、内皮素与自由基有所增加，而舒张血管的一氧化氮及前列腺素则相应减少。

   另有研究显示，静脉肾盂造影后，高渗对比剂与肾血浆流量减少有关（取决于对氨基马尿酸清除率），60分钟时影响最严重，120分钟时恢复正常，且高渗对比剂致血管收缩作用强于低渗对比剂。

   此外，血浆内皮血管收缩素水平与肾内血管收缩一致，在注射对比剂5分钟后水平升高，30分钟后恢复基线水平。因此，这种肾脏血管改变常被认为与球管反射失调及血管舒张-血管收缩激素比例失衡有关。

   高渗对比剂的危害 应用高渗对比剂后，肾组织活检可见局灶性或弥漫性近端肾小管细胞质空泡形成，这是对比剂肾细胞毒性的最直接证据，也是渗透性肾病的组织学特征。对比剂除自身会增加氧自由基外，还能通过降低肾皮质抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，增加氧自由基生成。此外，高渗对比剂还会破坏上皮细胞的完整性，阻塞肾小管，并导致免疫反应。

   目前认为，高渗对比剂对高危（原有肾功能不全、糖尿病、高龄等）患者的肾损害较低渗或等渗对比剂更大。一项纳入216例糖尿病肾病患者（肌酐＞1.5 mg/dl）在内的大规模多中心随机前瞻性研究显示，高危患者应用低渗对比剂后对比剂肾病发病率为12%，低于高渗对比剂（27%），但肾功能正常患者（伴或不伴糖尿病）应用两种对比剂后对比剂肾病发病率无显著差异。然而，至今多项临床研究（如NEPHRIC、CARE、ACTIVE等）未得到低渗与等渗对比剂相比，对高危患者肾毒性差异的一致性结果。

   对比剂黏度对肾脏的影响

   黏度导致肾损害的可能机制 在正常情况下，肾小管内液体黏度低于血浆，使用高黏度对比剂（特别是二聚体等渗对比剂）后，集合小管内流体阻力及肾小管内压力会增加，造成肾小球滤过率及髓质血流减少。对比剂甚至可能导致小管堵塞，从而影响肾脏滤过功能。有研究表明，使用等渗对比剂的黏度比高渗和低渗对比剂对温度的依赖性大。在14℃时，等渗对比剂黏度增加是高渗或低渗对比剂的2倍，而三者在37℃时的差别不明显。

   渗透压之外致病因素的探索 对17项高危患者使用血管对比剂研究的荟萃分析表明，使用等渗对比剂碘克沙醇（iodixanol）与低渗对比剂碘帕醇（iopamidol）时对比剂肾病发生风险相当，但均明显低于碘海醇（iohexol）。虽然iohexol和iopamidol的渗透压相近，但iohexol的对比剂肾病发生率明显高于iopamidol，提示渗透压之外的其他因素参与了渗透压≤800 mOsm/kg 对比剂所致的对比剂肾病。

   研究表明，高渗对比剂碘酞酸盐（iothalamate）会明显降低肾髓质氧分压至对照组的1/3，且等渗对比剂碘曲仑（iotrolan）较低渗对比剂碘普胺（iopromide）更易降低局部氧分压。对57925例应用等渗或低渗对比剂接受冠脉检查的患者，进行对比剂肾病的发病情况的分析后发现，与离子型低渗对比剂碘克酸（ioxaglate）和非离子型对比剂iohexol相比，等渗对比剂iodixanol导致对比剂肾病的概率更高。

  思考

  对比剂的肾脏毒性主要表现为血流动力学改变及直接细胞毒性。对比剂一方面可通过渗透压来影响球-管反射，进一步改变肾脏血流动力学；另一方面可通过直接细胞毒性来破坏肾脏血管收缩-舒张平衡，使肾脏缺血缺氧导致肾细胞凋亡或坏死。此外，对比剂黏度会增加其在肾脏的停留时间及浓度，并通过改变肾集合小管的压力来影响肾小球滤过率。

  各项研究中低渗、等渗对比剂的临床试验不一致的结果似乎提示，对比剂肾损害除了考虑渗透压外，黏度也是不容忽视的因素之一。