高磷酸盐血症是肾功能衰竭（肾衰）患者中非常常见的并发症，可同时伴有低钙血症和血清维生素D水平降低。如果不治疗，这些异常通常会导致严重的继发性甲状旁腺功能亢进症，继而引起痛性骨折、棕色瘤和广泛性骨质减少。限制饮食磷酸盐的摄入一直是治疗的基石，但该措施通常并不足以控制高磷血症。因此，90%以上的肾衰患者使用口服磷酸盐结合剂，全球的年治疗费用约为7.5亿美元1。

从历史上看，口服磷酸盐结合剂治疗的目的，在于预防有症状的继发性甲旁亢。近来，对异常的矿物质代谢相关标志物（如血清磷酸盐、钙和甲状旁腺激素水平）进行更严格的控制，已经成为一个特殊的治疗目标2。这种治疗策略的转变是由下述几个因素驱动的：观察性资料显示，矿物质代谢异常与不良的临床转归相联系；人们对血管系统钙化的担忧，血管系统钙化不但也与不良转归相关，而且有可能与暴露于以钙为基础的磷酸盐结合剂相关联；也许还有可以获得新型治疗药物的原因3。

在这篇文章中，我们回顾了用口服磷酸盐结合剂治疗的基本原理，讨论了支持使用现有药物的证据，并为临床实践工作推荐一种方法。

慢性肾脏疾病中高磷 （酸盐）血症的病理生理学

无机磷是多种生物学功能（如细胞内信号转导、细胞膜的形成和功能以及能量交换）所必需的。虽然体内80%以上的磷储存于骨骼和牙齿，但磷也被发现存在于细胞内区和血清中（主要以阴离子如H2PO4-和HPO42-的形式存在，通常被称为磷酸盐）4,5。

健康状态下，机体通过调节饮食吸收、骨形成与骨吸收、肾脏排泌，以及通过平衡细胞内的储存（量），将血清磷酸盐的水平维持在生理范围内。此外，骨骼可充当储备库，使得骨与血清之间可以连续进行均衡的磷酸盐交换（图1）。典型的西方饮食每日从食物如奶制品、肉类和全谷物中摄入1000～1200 mg的饮食磷酸盐，其中约800 mg最终被吸收6。含磷（如磷酸一钙或磷酸钠）的食品添加剂也是饮食磷酸盐的重要来源，有可能每日再提供500 mg磷酸盐7。关于磷酸盐稳态的详细讨论超出了本综述的范畴，更全面的论述可参见其他文献6,8。在肾功能正常的人群中，肾脏排泌多余的磷酸盐主要是为了维持磷酸盐平衡。当肾功能受损时，磷酸盐排泌减少。然而，只有当肾小球滤过率（GFR）降至30 ml/(min·1.73 m2体表面积)以下时，血清磷酸盐水平才会略有升高9,10，这归因于血清甲状旁腺激素、成纤维细胞生长因子23和磷酸盐本身水平升高所介导的代偿性肾小管重吸收减少3,11,12。在Ⅳ期或Ⅴ期肾脏疾病患者中，当饮食摄入的磷酸盐超过其排泌，而且不给予特殊治疗时，接受透析的患者即使限制饮食磷酸盐的摄入，也几乎无一例外地会发生高磷血症（图1）。
　　

大规模观察性研究显示，接受透析患者的血清磷酸盐水平与其全因死亡率之间存在等级相关。北美一项开创性研究显示，在接受血液透析的患者中，血清磷酸盐水平高于6.5 mg/dl（2.1 mmol/L）者的死亡危险比该水平为2.4～6.5 mg/dl（0.8～2.1 mmol/L）者的危险高27%13。后续分析显示，额外增加的死亡危险与血清磷酸盐水平过高及过低都有关（磷酸盐水平低很可能提示患者营养不良）。血清磷酸盐水平很高 [>11 mg/dl（3.6 mmol/L）]患者的死亡率，约为磷酸盐水平远远低于他们者[4～5 mg/dl（1.3～1.6 mmol/L）]的2.5倍。最近，类似的研究所见在美国其他地区14-16和其他国家17接受血液透析的人群中，以及在接受腹膜透析的患者18中都有报告。

几种推测的机制将血清磷酸盐水平升高与心血管（病）发病率和死亡率升高联系起来（图2）15,19,20。其中最貌似合理的机制涉及血管钙化的进展加速21，而血管钙化是透析的常见并发症之一，与不良临床转归相关。血管钙化在理论上与肾衰时常见的磷酸盐正平衡有关（图1）。尽管需要适当补钙来预防低钙血症，但目前以钙为基础的磷酸盐结合剂的剂量有可能过大，这种过量有可能导致血管钙化。高磷血症、血管钙化和不良转归之间这种假定的相关性，已被用作依据，证明需要更好地控制接受透析患者的血清磷酸盐(水平)，以及需要将口服钙的摄入减至最少。然而，高磷血症可能还有助于识别那些不太可能依从饮食限磷（及其他治疗措施）的患者，或由于其他原因导致透析不充分的患者，这些都有可能使患者易患心血管病（图2）。在高磷血症的控制方面，迄今还没有随机试验对强化策略与保守策略各自的优势进行比较，也没有随机试验显示降低血清磷酸盐(水平)将降低死亡率，血清磷酸盐的最佳目标水平尚未被了解。

现有的磷酸盐结合剂

在20世纪80年代中期以前，铝剂在磷酸盐结合疗法中充当最重要的角色。口服铝剂随餐服用，以结合饮食中的磷酸盐，但当其使用与表现为脑病、骨软化症和贫血的全身性铝毒性联系在一起时，这种做法基本被摒弃22-25。因此，本综述不再讨论以铝为基础的制剂。

理想的磷酸盐结合剂应具备下列优点：可与饮食磷酸盐很好地结合，全身吸收的量极少，副作用少，药片负荷小，而且价格便宜。不幸的是，下文所讨论的现有口服磷酸盐结合剂中，没有一个符合所有上述标准。

以钙为基础的磷酸盐结合剂

以钙为基础的磷酸盐结合剂（碳酸钙或醋酸钙）已在接受透析的患者中应用了数十年17,26，而且就每克摄入钙的磷酸盐结合力而言，这两种药物似乎是相似的26,27。它们是目前全球临床实践中最常用的磷酸盐结合剂。

迄今为止，还没有任何安慰剂对照研究检验过以钙为基础的制剂，对临床终点如死亡率、心血管转归或住院率，或假定的替代终点如血管钙化的影响25。很难将比较碳酸钙与醋酸钙的研究结果汇总起来进行分析，因为其中大多数研究使用的是这两种盐类过时的剂型，患者所用的钙剂量在治疗组之间也不同，或者样本量小。一项荟萃分析纳入了比较这两种钙盐的临床试验，（研究者）承认存在上述缺陷，但分析结果提示，它们降低血清磷酸盐的能力相似，也没有证据显示这两种药物之间在高钙血症的危险方面有差异28。

除了高钙血症之外，与钙剂相关的主要不良事件是胃肠道症状，尽管其发生率似乎低于与司维拉姆（sevelamer）相关的主要不良事件发生率（见下文）29,30（表1）。一些研究提示，使用碳酸钙时的胃肠道副作用发生率低于使用醋酸钙时60-65，但最近一项荟萃分析没有证实该结论28。

司维拉姆

司维拉姆是一种阴离子交换树脂66，最初以盐酸司维拉姆的剂型问世，几乎所有关于司维拉姆的临床研究使用的都是这种剂型。然而，考虑到有人担心盐酸基所致代谢性酸中毒，司维拉姆目前获得（美国）食品与药物管理局（FDA）的批准，并以碳酸司维拉姆的剂型上市，后者降低磷酸盐（水平）的效果似乎（与盐酸司维拉姆）相似，但有关它的研究却少得多67,68。据报道，一个国际性血液透析队列（1996-2008）中的司维拉姆使用率为17.1%69，尽管目前它在美国的使用似乎有了大幅提高70，

临床转归

仅有1项研究[透析临床转归再访（DCOR）研究]的效力，可以检出接受司维拉姆治疗者与接受钙剂治疗者相比，在总死亡率方面的差异29。这项研究纳入2103例正在接受透析的患者，并将其分组，患者分别接受盐酸司维拉姆或钙剂（70%使用醋酸钙，30%使用碳酸钙）治疗。主要分析显示，两组之间的死亡率无显著差异[司维拉姆组的风险比（HR）为0.93，95%可信区间（CI）为0.79～1.10]，尽管次要分析提示，司维拉姆组65岁以上患者中的死亡率有所下降。应用Medicare（美国的老年人医疗保险）理赔数据对该数据集进行的二次分析显示，接受司维拉姆治疗者中的全因住院危险下降（相对危险为0.90，95% CI为0.82～0.99）31，而心血管原因（从司维拉姆治疗中获益的可能机制）的住院危险（在两组之间）没有显著差异。

一项小规模研究共纳入148例刚开始透析治疗的患者，其结果提示，接受碳酸钙或醋酸钙治疗者中的校正后死亡率，高于接受盐酸司维拉姆治疗者（HR=3.1，P=0.02）71，尽管两组之间未经校正的死亡率无显著差异72。对5项随机对照试验（共涉及2429例患者）进行的一项荟萃分析结果显示，接受盐酸司维拉姆治疗者与接受钙剂治疗者的死亡率无显著差异（危险差为-2%，95% CI为-6～2）30，而且这些结果得到了两项新的荟萃分析（增加了另外5项小规模临床试验的结果）的证实28,73。尚无随机试验比较接受司维拉姆治疗者与接受以钙为基础的制剂或其他药物治疗者之间，在健康相关生活质量、心血管事件的发生率，或有症状的骨病方面的差异。因此，总的来说，与现有其他磷酸盐结合剂相比，在司维拉姆治疗能否改善临床相关性终点这个问题上，目前还没有定论。

血管钙化与骨的组织学特征

在给透析患者使用盐酸司维拉姆治疗的7项临床试验中，血管钙化的进展被作为转归指标之一，其结果迥异32,33,74-78。在一项研究中，只有基线时就存在钙化的亚组患者被发现血管钙化的进展有差异33，在另一项研究中，仅在随访18个月后就发现了钙化的差异32。这两项研究都是在使用开放标签的司维拉姆中进行的，不足75%的患者接受了CT扫描随访，以评估血管钙化的进展情况。其他研究的结果相互矛盾，一些研究显示司维拉姆确实延缓了血管钙化的进展74,77，而另一些研究却没有得出同样的结果75,79。最近一项荟萃分析纳入了上述7项研究中的5项，其汇总结果提示，司维拉姆对血管钙化的作用并不明显73。总的来说，现有研究没有显示司维拉姆与钙剂相比可改善骨的组织学特征或骨转换79-81。鉴于上述研究结果不一致，如果司维拉姆确实对血管钙化或骨健康有作用，则需要进行更大规模、资料充分、有事前分析计划的研究来加以验证。

对生化标志物的影响

近期的一项荟萃分析纳入了比较司维拉姆和钙剂的试验（共涉及3012例有晚期肾脏疾病的患者），（作者）报告了（受试者的）血清磷酸盐、血清钙和全段甲状旁腺激素水平的结果28。尽管汇总分析提示，钙剂治疗组患者的血清磷酸盐水平略低，但纳入2103例患者的最大规模临床试验显示，这两种治疗方法控制磷酸盐的效果相当29。汇总分析显示，司维拉姆组患者的血清钙水平显著低于钙剂治疗组，前者比后者低0.09 mmol/L（95% CI为-0.11～-0.06），而且前者发生高钙血症的相对危险为0.47（95% CI为0.36～0.62）28。虽然这项最大规模的临床试验并未报告全段甲状旁腺激素的水平，但对较小规模试验的汇总分析结果提示，司维拉姆组患者的全段甲状旁腺激素水平较高28。

安全性

一项荟萃分析（纳入3项临床试验中2185例接受透析的患者）比较了接受司维拉姆治疗者与接受钙剂者的严重不良事件发生危险30。汇总后的危险差有临界（统计学）显著性（接受钙剂的患者组低13%，95% CI为-2%～29%），而且所有3项试验都提示, 钙剂的总体毒性较低30。这与最大规模临床试验的结果一致，后者显示，司维拉姆组和钙剂组分别有7.7%和4.8%的患者因不良事件而退出研究29。盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆似乎具有相似的胃肠道安全性67，尽管（碳酸）司维拉姆与(患者的)血清碳酸氢盐水平略高（1.43 mmol/L）有关68。镧剂

碳酸镧是一种非铝非钙的磷酸盐结合剂。4项短期临床试验对镧剂和安慰剂进行了比较57,82-84，另有3项临床试验对镧剂和钙剂进行了比较44,85,86。其中4项为持续4～6周的双盲、安慰剂对照研究，2项为持续1年的开放标签研究，1项为比较镧剂与标准治疗（多为钙剂），持续了2年的开放标签研究85。持续时间较长试验中的（患者）退出率较高44,85,86，最大规模试验中镧剂治疗组的退出率高达71%85，其中包括14%的患者因不良事件而退出研究，以及16%的患者撤回了知情同意书。

临床终点指标

尚无高质量研究具有足够的效力来检验镧剂对临床终点指标的影响。没有试验显示镧剂与钙剂在骨折发生率、(患者的)生活质量或心血管并发症方面有显著差异87。

血管钙化与骨的组织学特征

尚无研究评估过镧剂对血管钙化的影响。3项小规模试验比较了镧剂和碳酸钙对骨组织学特征的影响52,86,88。活检显示，接受镧剂治疗者的骨转化总体优于接受钙剂治疗者，而且1年后，较多的接受钙剂治疗者被发现具有无动力型骨病的组织学特征86,88。然而，治疗组之间这些组织学差异的临床重要性还不清楚25。

生化终点

镧剂和以钙为基础的磷酸盐结合剂，似乎可同等有效地降低终末期肾脏疾病患者的血清磷酸盐浓度85,86。然而，最大规模临床试验中的方法学缺陷（包括缺乏盲法设计和大量失访），限制了对研究结果的解读85。在这项最大规模的试验中，发生确诊的高钙血症的患者比率，在接受镧剂治疗者中（4.3%）显著低于接受标准治疗者（8.4%，大多数人接受以钙为基础的结合剂治疗）85。

安全性

共有8项临床试验报告了安全性信息，其中7项试验显示，因不良事件而退出的患者比率，在镧剂治疗组中高于其他磷酸盐结合剂（多为钙剂）组87。例如，在最大规模的临床试验中85，14%接受镧剂者因不良事件而退出研究，相比之下，接受其他结合剂者中的退出率为4%。尽管镧剂的吸收性差，但接受镧剂治疗时间最长达4.5年者的骨活检样本显示，镧的水平随着（用药）时间的延长而不断升高87。随机对照试验的开放标签、扩展研究结果提示，不良事件的发生率在时间进程中保持稳定，但在接受镧剂治疗者中极少有人的随访时间超过2年45。

以镁为基础的磷酸盐结合剂

虽然口服镁剂被用作磷酸盐结合剂已有许多年，但现有涉及其疗效和安全性的资料相对很少。接受透析患者的血清镁水平高于肾功能正常的人，有人在这类患者中报告过口服镁摄入过量后，发生高镁血症伴呼吸停止的病例。因此，现今大多数血液透析计划都严格限制或避免（给患者）使用含镁的药物。

评估镁剂的研究都没有评估临床终点或骨的组织学特征。在1项纳入46例血液透析患者的随机试验中，研究者比较了碳酸镁单药治疗［同时使用镁浓度较低（0.3 mmol/L）的透析液］与碳酸钙治疗的效果59。在6个月的研究期间，尽管钙剂组患者的甲状旁腺激素水平较低，但两组的血清磷酸盐水平和不良事件发生危险相似。联合使用镁剂和钙剂的研究也报告了相似的结果62，尽管在该研究中，联合治疗组的高钙血症较少见。总之，上述研究和其他研究55,89-93的结果提示，镁结合剂有可能在理论上比钙剂有优势，这些优势与其他非钙结合剂的优势相似，其中包括可降低钙负荷。然而，所有这些研究的规模都很小，随访时间也短。由于缺乏有关安全性和疗效的长期数据，目前不建议将口服镁剂用作一线磷酸盐结合剂。

临床资料总结

临床经验提示，在接受血液透析的患者中，需要用口服磷酸盐结合剂来预防致残性骨病，而且观察性资料提示，这种治疗可降低死亡率94，然而，目前缺乏能够指导（医师）更好地使用这些药物的信息。大多数随机试验存在重要的方法学缺陷，如报告不完整，缺乏患者盲式设计，以及大量失访（某项关键性研究中的失访率超过50%29,30）。此外，只有少数试验是安慰剂对照研究或者阐述了临床相关性转归。更确切地说，大多数研究测定的是心血管疾病的假定替代转归（如钙磷乘积或血管钙化），以及终末期肾脏疾病中有关生存的假定替代转归（如血清磷酸盐水平）33。尽管貌似合理的理论将这些未经验证的替代转归与心血管事件的危险联系起来，但没有随机试验显示，选择某种特殊的磷酸盐结合剂将有助于降低临床相关性转归的危险。另一方面，少数已公布结果的安慰剂对照试验显示，现有的所有药物都能持续降低血清磷酸盐水平，因此大概也能降低严重甲旁亢的危险。

现有药物的费用和费用—效益分析

就常用剂量而言33,75，醋酸钙的治疗费用（每年1500～2000美元）比碳酸钙或镁剂的费用高得多（表2）。司维拉姆和镧剂的费用比上述任何一种老药都高得多，其年治疗费用（基于平均批发价）因用量不同而异，范围从4400美元到14000美元（表2）。尽管有医疗保险（如Medicare）者有可能享受较多折扣，但司维拉姆和镧剂的费用还是比其他现有药物的费用高很多。据1项基于DCOR研究结果的费用—效益分析估计，每增加1个生活质量调整生命年的费用，约为15万加拿大元96。对这些药物的真实费用—效益进行更好的评估，需要得到更可靠的临床效益估计值。

对高磷酸盐血症的处理建议

饮食限磷可有效降低血清磷酸盐水平，应鼓励所有终末期肾脏疾病的患者这样做。虽然提高（患者）对限磷饮食依从性的最佳方法仍未了解，但患者多与肾脏营养学家接触可能是有益的，尤其在刚开始时是这样97。此外，与经常教育患者哪些食物的天然磷酸盐含量高相比，向患者提供特殊咨询指导，使其知道需要避免摄入含有磷酸盐的食物添加剂，更能明显降低其血清磷酸盐（水平）98。即使进行了细心的饮食调整，大多数接受透析的患者仍需要继续口服磷酸盐结合剂。鉴于使用未经验证的替代终点来支持这种治疗选择，有潜在的危险99，我们不能只根据某种特殊的磷酸盐结合剂对高磷酸盐血症或血管钙化的作用，就认为有充足的理由选择它。更确切地说，我们认为，以钙为基础的制剂是适用于透析患者的一线磷酸盐结合剂，因为这些制剂是治疗高磷血症时最便宜且耐受性最好的选择。虽然其最佳起始剂量没有被研究过，但许多临床医师刚开始时都会给这类患者开具每餐200 mg元素钙的处方。

司维拉姆和镧剂都是有前景的制剂，但其相对于含钙制剂的优势尚未得到证实。此外，它们都很昂贵，并且与较多的不良事件有关。鉴于它们与钙剂相比没有获得证实的临床益处，我们的观点是，不建议将司维拉姆和镧剂用作初始治疗。尽管有人提倡在有严重血管钙化的患者中，用这些药物作为钙剂的补充或取代钙剂25，但该治疗策略并未经过临床试验的检验。对于仅用钙剂不能控制磷酸盐水平的患者（尤其是有高钙血症的患者），使用短疗程以镁为基础的结合剂是一种便宜的替代方案。然而，在使用过程中需要密切监测患者的血清镁水平（也许同时还需要使用镁浓度较低的透析液），而且这种方法的长期安全性和疗效尚未被了解。有些医师可能更喜欢用司维拉姆或镧剂，尽管其费用较高。

由于目前还不清楚理想的血清磷酸盐目标水平是多少，考虑到大多数患者达不到正常的血清磷酸盐水平，所以，初始治疗目标应该是使之降至接近正常范围25。是否应加用其他药物以改善对磷酸盐（水平）的控制，应根据下列情况综合考虑：伴发的甲旁亢的严重程度，患者的药片负荷，不良事件的危险，附加治疗的费用，以及没有权威证据证实严格的磷酸盐控制有益。

研发中的药物

许多不含钙的新型磷酸盐结合剂正在研究中。例如，每日3次在餐前服用1 g碱式碳酸镁铁（magnesium iron hydroxycarbonate，Fermagate），与（患者）血清磷酸盐水平降低有关，但更大剂量（6 g/d）则与胃肠道不良事件有关100。MCI-196（考来替兰）是一种新型非金属离子交换树脂（与司维拉姆相似），该药与安慰剂相比，可使磷酸盐水平降低约0.2 mmol/L，但迄今为止该药在人体进行的最长时间试验仅持续了3周101。与安慰剂相比，烟酸和烟酰胺治疗伴有（患者）血清磷酸盐水平显著降低，其作用机制可能是直接抑制胃肠道的钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白Na-Pi-2b 102,103。所有这些新型药物都可以每天用药1次，而且无需随餐服用。MCI-96、烟酸和烟酰胺还可以降低血清胆固醇水平101,102，并且有可能降低富含甘油三酯的脂蛋白水平，尽管这些作用的临床意义尚不清楚。晚期肾脏疾病患者的唾液磷酸盐水平经常明显升高，而且不受食物含量的影响。由于咽下的唾液中的磷酸盐可以被胃肠道吸收，这有可能成为磷酸盐结合剂的一个靶点。最近一项研究显示，咀嚼含有一种新型壳聚糖成分的口香糖，在降低唾液磷酸盐水平的同时，可有效降低血清磷酸盐水平104。

迄今为止，还没有资料显示上述任何一种新型磷酸盐结合剂可影响骨的组织学特征、血管钙化、住院率或死亡率。因此，在这些药物被推荐用于临床之前，需要进行规模更大、随访期更长并以临床转归作为终点的双盲研究。

进展与未来的研究

预防严重的高磷酸盐血症仍然是肾衰患者治疗中的一个重要课题。然而，要达到严格的血清磷酸盐控制很困难，而且现有资料不能说明血清磷酸盐水平较低必然带来较好的转归。在接受透析的患者中，控制血清磷酸盐水平的最佳方法尚未被了解，可能涉及联合应用传统和新型磷酸盐结合剂，采取辅助治疗策略如饮食调整99，以及通过较长的透析时间105或使用更大的透析膜106来增加磷酸盐的清除。该领域的研究者们首先应该解决的问题包括：通过深入研究确定司维拉姆或镧剂能否改善临床相关性转归（也许应在有血管钙化或血管钙化危险高的患者中进行研究），开展一项具有足够效力的研究来评估附加碳酸镁治疗的安全性和益处。

更深入地了解调磷因子（phosphatonin）在调节磷酸盐代谢中的作用，有可能最终为代谢性骨病的预防、治疗和监测提供其他可选方法。成纤维细胞生长因子23（FGF-23）107是新近报告的数种蛋白之一，它似乎对健康状态下的磷酸盐和1,25-二羟维生素D的体内平衡有重要作用，但在肾衰时却可能有致病作用108。这些分子可能最终被证实适合用于监测磷酸盐结合疗法的有效性，或可能成为新的治疗靶点8。需要通过研究确定冠状动脉钙化的变化是否可预测心血管事件，以及与不太严格的控制指标相比，血清磷酸盐水平达到正常能否改善（患者的）转归。