|
目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (＜1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29% 和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg 阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75, 76]。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg ，治疗48~96 周，约有2%~3% 患者血清肌酐较基线值上升＞0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。 阿德福韦酯已获我国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 通 用 名： 阿德福韦酯片（胶囊） 商 品 名：久乐、丁贺、代丁、名正、阿迪仙、贺维力、阿甘定等 英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets 汉语拼音：Adefuweizhi Pian 本品主要成份为阿德福韦酯，其化学名为：9-[2 - [双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其结构式为： 分 子 式：C20H32N5O8P 分 子 量：501.47 【性状】 本品为类白色片 【药理毒理】 药理作用 作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。 耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。 交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。 慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。 遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。 生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。 致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。 【药代动力学】 文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。 健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。 轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。 计算的肌酐清除率（mL/min） 需进行血液透析 ≥50 20-49 10-19 <10 正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天 食物不影响阿德福韦的药代动力学。 【适应症】 【用法和用量】 患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。 成人（18～65岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。 治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。 患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。 【不良反应】 国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与本品无关。 【禁忌症】 阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。 【注意事项】 1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。 2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。 3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。 4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。 5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。 未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。 【儿童用药】 阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。 【老年患者用药】 阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。 【药物相互作用】 阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。 【药物过量】 每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。 如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。 可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。 【规格】 10mg 【贮藏】 阴凉处、密封保存。 最新研究进展： 阿德福韦酯(Hepsera®，贺维力®)是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局FDA批准在美国上市，我国Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及阴性代偿期慢性乙肝初治患者的国际注册临床研究共为期5年，目前已完成3年，同时也对阿德福韦酯治疗YMDD变异的代偿、失代偿慢性乙肝患者以及肝移植、HIV/HBV合并感染等特殊患者进行了临床研究，截至2004年9月，共累计8135例患者入选阿德福韦酯临床研究。目前，这些大规模临床研究已经为阿德福韦酯的临床应用提供了大量的关键性数据，并陆续在国际肝病学术会议及《新英格兰医学杂志》等学术刊物上发表。以下就阿德福韦酯临床应用的疗效、耐药、安全性等问题作一综述。 关于临床疗效， HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者， Marcellin等分别给予515例HBeAg阳性的慢性乙肝患者每日阿德福韦酯10 mg、30 mg和安慰剂治疗48周。结果显示，10 mg、30 mg组和安慰剂组肝组织学的改善率分别为53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基线值分别下降了3.52、4.76和0.55log10拷贝/ml；HBeAg的阴转率分别达24%、27%和11%；ALT的复常率分别为48%、55%和16%；与安慰剂相比P均<0.001。HBeAg的血清转换率，10 mg组为12%，30 mg组为14%，安慰剂组为6%(P＝0.049和P＝0.011)。阿德福韦酯10 mg组与安慰剂组的安全性相似，30 mg组有8%的患者出现血清肌酐较基线水平升高0.5 mg/dl(44 mmol/L)，P<0.001。72周评估时发现，继续服用阿德福韦酯10 mg治疗的患者中，46%血清HBV DNA阴转(<400拷贝/ml)，75%的患者ALT复常，44%的患者HBeAg消失，23%出现HBeAg的血清转换，且其安全性与前48周相似。以上结果表明，阿德福韦酯10 mg/日或30 mg/日均可明显改善HBeAg阳性的慢性乙肝患者的肝脏组织学、病毒学和生化学等各项指标；随着治疗时间的延长，阿德福韦酯的疗效可逐步增加。HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯10 mg治疗48、96、144周后，HBV DNA低于可检出水平(<3log10 拷贝/ml)的患者分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、74%和81%；HBeAg阴转率分别为24%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为14%、29%和43%。 关于HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者，. Hadｚiyannis等给予185例HBeAg 阴性慢性乙肝患者阿德福韦酯10 mg/日或安慰剂治疗48周。结果发现，治疗组基线肝组织学异常患者64%的组织学有明显改善，而安慰剂组仅有33%(P<0.01)；治疗组51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷贝/ml，而安慰剂组无1例达此水平(P<0.001)；治疗组患者HBV DNA水平降幅也显著大于安慰剂组(P<0.001)；治疗组72%患者治疗48周时ALT复常，但安慰剂组ALT复常率仅为29%(P<0.01)。该研究同样显示阿德福韦酯10 mg长期治疗可持续显著改善肝脏组织学，提高HBV DNA阴转率(PCR检测不出的水平)，ALT水平持续改善和ALT复常率也逐年升高。HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗48、96、144周后，发现HBV DNA低于可检出率分别为64%、71%和79%；ALT复常率分别为73%、83%和88%；纤维化得到改善的患者比例分别为34%、53%和63%，这体现了较为理想的长期治疗效应。目前该研究仍在继续中。 拉米夫定耐药的代偿期及失代偿期慢性乙肝患者， Peters等将拉米夫定耐药的59例HBeAg阳性代偿期慢性乙肝患者随机分成三组：继续给予拉米夫定组、加用阿德福韦酯10 mg/日组和停拉米夫定改用阿德福韦酯10 mg/日组。在48周时，ALT复常率分别为5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定组无明显变化，而加用和单用阿德福韦酯组则较基线值分别下降了3.59和4.04log10拷贝/ml(P<0.001)；拉米夫定组未出现HBeAg消失和血清转换，而加用和单用阿德福韦酯组HBeAg的阴转率分别为17%和16%；HBeAg的血清转换率分别为6%和11%。这表明，阿德福韦酯可明显抑制对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的HBV DNA复制；继续拉米夫定同时加用阿德福韦酯较单用阿德福韦酯疗效无明显提高。 David等给予40例拉米夫定耐药的慢性乙肝失代偿期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韦酯，在完成52周治疗的患者中，90%HBV DNA≤105拷贝/ml，比基线值下降2log10拷贝/ml，53%ALT复常，30% HBeAg阴转，4%出现HBeAb阳转。 关于 疗效持久性， 核苷类似物符合长期抑制病毒，阻止病情进展的治疗需求，但停药后病情反复或突破感染仍是此类药物的最大限制因素。对全球核心Ⅲ期临床试验中65例出现血清转换的患者在停药后的疗效持久性进行了研究。入选患者均为代偿性慢性乙肝，在阿德福韦酯开始治疗前为HBeAg阳性，在临床研究中出现了HBeAg血清转换。结果显示，停用阿德福韦酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清转换；持续保持血清转换的患者在发生血清转换后的继续治疗中位疗程为48周，而发生HBeAb丢失的患者在血清转换后的继续治疗中位疗程仅为23周(p＝0.0216)，提示在实现HBeAg血清转换后，继续治疗较长时间有助于停药后持久保持疗效。在停止治疗后的随访期间无严重不良事件发生，阿德福韦酯停止治疗后，仅3例患者(4%)出现ALT反跳(≥10×ULN)，但仍可保持持续的血清转换，且ALT升高不伴其他肝功能恶化征象。 关于耐 药， 初步研究显示，阿德福韦酯长期应用后，HBV的相关耐药变异少见，48周时未发现，96周时有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆转录酶D区发现了一种新的rtN(门冬酰胺)236T(苏氨酸)替代耐药变异。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中阿德福韦酯治疗144周发生耐药变异的累计概率为3.1%；在HBeAg阴性慢性乙肝患者中为5.9%。荟萃分析6项临床研究发现，阿德福韦酯治疗3年发生耐药变异的累计概率为3.9%。目前发现变异类型中rtN236T与rtA181V变异与阿德福韦酯耐药相关，rtN236T突变株在体外对阿德福韦酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V对敏感性的影响目前尚无统一意见，需进一步验证。体外与初步临床数据显示，rtN236T与rtA181V突变株仍对拉米夫定保持敏感。 关于 安全性与耐受性， 临床试验安全性资料显示，患者对阿德福韦酯10 mg/日的耐受性较好，与安慰剂组在不良事件、实验室检测值异常种类、发生率、严重程度等方面均相似，但较安慰剂组ALT升高的发生率更低。不良反应中常见乏力、咽痛、头痛、腹痛、恶心、腹胀、腹泻等。 |