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Pregabalin已在欧洲获准用于中枢性神经痛的治疗
辉瑞（Pfizer）制药公司的Pregabalin（商品名为Lyrica）已在欧洲获准在原适应证的基础上，扩大用于由脊髓损伤、外伤和多发性硬化症引起的中枢神经疼痛。该药的原适应证仅限于患糖尿病或带状疱疹后神经痛等外周神经性疼痛。但美国目前尚未批准该药扩大适应证应用范围。
LYRICA contains the active ingredient pregabalin which is used as an anticonvulsant. You can count on LYRICA for relieving your burning, shooting, stabbing symptoms of nerve pain caused by diabetes or shingles.
Talk to your local GP to find out if this is the right drug for you.
How does it work?
LYRICA works by reducing the number of “extra” electrical signals that are sent out from damaged nerves in your body. By calming the extra electrical signals in your nerves, LYRICA can help you become more comfortable.
That’s why LYRICA is able to give many people relief.
Important information about LYRICA.
You may have thoughts about suicide while taking Lyrica.Call your doctor at once if you suffer from any of the sideeffects.If you are taking Lyrica to prevent seizures, keep taking the medication even if you feel fine.
You may haveanincreaseinseizures if you stop taking Lyrica. If you stop taking Lyrica suddenly, your seizures may become worse or you may have withdrawal symptoms. Withdrawal symptoms include headache, sleep problems, nausea, and diarrhea.
How should I take this LYRICA?
Take Lyrica exactly as it was prescribed for you.Take this medicine with a full glass of water. You may take Lyrica with or without food.
What happens if I miss a dose?
Take the missed dose as soon as you remember. If it is almost time for your next dose, skip the missed doseandtakethemedicine at your next regularly scheduled time. Do not take extra medicine to make up the missed dose.
What happens if I overdose?
Seek emergency medical treatment if you think you have used too much of this medicine. Symptoms of a Lyrica overdose are not known.
What should I avoid while taking LYRICA?
Avoid drinking alcohol.Be careful if you drive or do anything that requires you to be awake and alert. Coldorallergymedicine, narcotic pain medicine, sleeping pills, muscle relaxers, and medicine for seizures, depression or anxiety can addtosleepiness caused by Lyrica.
Always remember, you must contact your doctor immediately if you experience any kind of changes and should always consultwith them before you alter your medication program. For more information about this or any other drug, pleasedon'thesitateicalling the Pharmacy. There is a 24 hour service available to assist you.
Side effects from using Lyrica:
Hives
Difficulty in breathingSwelling of your face,lips, tongue or throatMood or behaviour changesDepression
Anxiety
Muscle Pain
Weakness
Easy bruising or bleeding
Dizziness or drowsiness
Blurred vision
Loss of balance or coordination
Problems with memory or concentration
癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物：pregabalin
[化学名]：(+)-4-Amino-3(S)-isobutylbutyric acid
[分子式]：C8H17NO2
[CAS号]：148553-50-8
[作用机理]：γ氨基丁酸类似物，癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物。
[ATC分类]：其他类阵痛和退热剂（N02B）/抗癫痫药（N03A）/其他类抗焦虑药（N05B-X）
[给药途径]：口服
[开发公司]：辉瑞公司
[开发阶段]：报批（美国和欧盟，适应症为神经病理性疼痛和局部发作型癫痫辅助用药）
[简介]：辉瑞公司开发的pregabalin [CI
1008]是一种γ氨基丁酸结构类似物，是一种具有抗痉挛作用的化合物。该化合物正在美国进行治疗癫痫的III期临床试验。该化合物的其他适应症包括神经病理性疼痛、泛发性焦虑症和社交恐怖症。辉瑞公司暂时停止了在美国进行的pregabalin治疗神经病理性疼痛的III期临床试验，因为动物实验发现该化合物有可能引起小鼠肿瘤，实际上之前的研究没有发现pregabalin有任何潜在的致瘤性。辉瑞公司称正与FDA协商以解决这一问题，但向FDA提交新药申请的计划不受影响。治疗癫痫和焦虑症的临床试验仍继续进行。Pregabalin的抗痉挛作用机理还不完全明了，实验发现Pregabalin可以和细胞的加巴喷丁结合位点结合，但是否是和加巴喷丁类似的作用机理和不得而知。临床前研究发现Pregabalin的抗痉挛特性和加巴喷丁类似，但活性更强。一项II期临床试验发现pregabalin对顽固性局灶性癫痫仍有抗痉挛作用。
[药代动力学]：在随机、安慰剂对照交叉临床试验中，29名健康志愿者接受pregabalin 1-300mg单次口服。Pregabalin吸收迅速，tmax在1.3小时内达到。Cmax和AUC 0-∞和给药剂量成正比，两者的范围分别为0.0383-9.46μg/ml和0.223-66.3μg x h-1xml-1。清除半衰期的范围为4.6-6.8h，和剂量无关。89.8%的给药剂量以原型形式从尿中排出[1]。
[不良反应]：一项双盲、安慰剂对照试验发现，165名局部发作型癫痫病人在原有治疗基础上加上pregabalin治疗（剂量为50、100、150、300和600 mg/day，每日两次）。最大剂量时大部分患者的耐受性良好。头晕和嗜睡是最常出现的不良反应，600mg/day剂量组的发生率最高，头晕发生率为42%，嗜睡的发生率为29%。而安慰剂组这两种不良反应的发生率均为11%。大部分不良反应为轻到中度。8名患者因不良反应退出了试验，这些患者均是300mg/day 和600mg/day剂量组的患者[2]。泛发型焦虑症和社交恐怖症患者所进行的临床试验也发现头晕和嗜睡是最常出现的不良反应[3] [4]。
[临床试验]：在2003年6月美国神经病学会议上，辉瑞公司公布的pregabalin试验数据表明，该药可以快速有效的治疗广泛性焦虑障碍(GAD)的各种症状。数据综合自5个安慰剂对照试验，包括II期临床试验和III期临床先导试验。数据表明pregabalin对GAD急性治疗的效果广泛、快速。Pregabalin在使用第一周就缓解了每个参加试验患者的精神和身体焦虑症状。在其中一个先导试验中，抗抑郁药文拉法新（venlafaxine）作为对照药物。与之相比pregabalin改善精神和躯体焦虑症状显著快，文拉法新没能在第一周就改善患者焦虑症状。在另一个先导试验中，以苯并二氮卓类药物阿普唑仑(alprazolam)为对照药品，数据再次显示pregabalin显著快速的改善精神和躯体焦虑症状，在第一周就有所改善，而阿普唑仑在第一周只改善了精神症状。2002年的一项双盲试验考察疱疹感染后神经痛患者服用300 mg、600mg pregabalin 8周后与安慰剂的差别，评价方式为平均疼痛得分和SF-McGill疼痛调查表（SF-MPQ）。治疗后第一周疗效就很明显，并且效果持续到研究结束。而另一个研究表明该药效果与剂量相关。在健康志愿者和肾功能不好的慢性疼痛患者中的药代动力学考察表明药物释放呈线性，两者的药物消除率与肌酐清除率有关，在同时服用口服胰岛素、利尿剂和抗糖尿病药物时不必调整该药剂量。
[最新动态]：辉瑞公司2003年11月宣布向FDA递交pregabalin的新药申请，该产品用于治疗与糖尿病周围神经病（DPN）、带状疱疹（疱疹后神经痛）、普通焦虑症相关的神经痛，以及作为癫痫患者局部发作的辅助治疗药物。
2004年3月25日辉瑞公司宣布欧洲专利药产品委员会(CPMP)对pregabalin在欧盟作为神经病理性疼痛治疗药物以及局部发作性癫痫辅助治疗药物的上市申请已经做了肯定性意见。委员会的意见随后将被欧盟执委会（EC）讨论。EC有权决定药物能否在欧盟上市。辉瑞公司预计在2004年6月可获得最终结果。
参考文献
1. Busch JA, Strand JC, et al. Pregabalin (CI-1008) single-dose pharmacokinetics and safety /tolerance in healthy subjects after oral administration of pregabalin solution or capsule doses. Epilepsia. 39 (Suppl. 6): 58, 1998.
2. French JA, Malicsi MJR, et al. Pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures. Epilepsia. 40 (Suppl. 7): 106 (plus poster), 1999.
3. Pande AC, Crockatt JG, et al. Three randomised, placebo- controlled, double-blind trials of pregabalin treatment of generalized anxiety disorder. European Neuropsychopharmacology. 10 (Suppl. 3): 344-345, Sep 2000.
4. Feltner DE, Pollack MH, et al. Pregablin treatment in social phobia. American Psychiatric Association 2000 Annual Meeting : The Doctor-Patient Relationship new research abstracts. 125, 13 May 2000.
普瑞巴林可显著缓解外伤后周围神经痛
在不久前美国神经病学会年会上公布的一项研究显示，外伤后外周神经痛患者在使用普瑞巴林(Pregabalin)胶囊之后，与服用安慰剂相比，可以明显缓解疼痛。该数据还显示，与安慰剂相比，使用普瑞巴林治疗的患者较少因为疼痛干扰睡眠；在研究结束后有更多的患者整体感觉良好。
这项有关普瑞巴林的多中心双盲安慰剂对照研究招募了254位患有外伤后外周神经痛的成年患者，这些患者被按照剂量最优化原则随机接受可变普瑞巴林日剂量150毫克~600毫克治疗共4周，然后接受4周固定剂量药物的治疗。该研究在加拿大和欧洲的60个试验点进行，普瑞巴林的平均日剂量为326毫克。
该研究发现，与服用安慰剂组相比，使用普瑞巴林治疗的患者可以显著减轻疼痛。在研究终点使用11分的量表评分显示，普瑞巴林组患者较安慰剂组疼痛评分平均降低0.62分；接受普瑞巴林治疗的患者与安慰剂组相比较，较少因疼痛干扰睡眠。研究终点时，在一项评价疼痛在过去的24小时内多大程度上干扰睡眠的11分评价量表中,接受普瑞巴林治疗的患者每周1次自我汇报的疼痛相关睡眠干扰平均分值为2.73（基线水平4.1），安慰剂组为4.13（基线水平4.8）。另外，在研究终点，与安慰剂组（41%）相比，接受普瑞巴林治疗（64%）的患者中有更多人报告感觉“改善”。
与安慰剂相比，该药物最常见的副作用为眩晕和嗜睡，其次为头痛、乏力和口干。
普瑞巴林(PREGABALIN) 39
普瑞巴林(pregabalin，PGB，商品名Lyrica)是辉瑞公司开发的一种．氨基丁酸(GABA)受体的阻滞剂。2004年7月，欧盟批准其用于治疗外周神经痛及部分癫痫发作 的辅助治疗。目前，FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)。是 FDA第一次批准用于同时治疗2种神经痛的药物。
1 药理作用
本品化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。分子式为 C 8H17NO2, PGB是神经递质 GABA的一种类似物，对 GA-BA受体无
药理活性。具有脂溶性 ，能通过血脑屏障。在神经递质传递过程中，随钙离子突触前释放增加 ，而神经递质释放增加。其作用机制是通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基a2-σ蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放。外消旋化合物，在与这些位点结合方面其 (R)异构体的活性只有 (S)异构体的 1／10。
2 药动学
86例健康志愿者口服PGB，吸收迅速，Tmax为 1.3 h，生物利用度 90％，食物延迟PGB的吸收，但不影响吸收程度。本品肝脏代谢可以忽略且不与血浆蛋白结合。单剂量口服PGB 1～300 mg，Cmax和AUC分别为0.0383-9.46ug.mL-1和 0.223～ 66.3 ug?h?mL-1，与剂量成正比。清除半衰期为4.6—6.8 h，和剂量无关。给药剂量的89．8％以原型从尿中排出。口服后24～48 h达到稳态，无蓄积现象 。肾脏清除率占总清除率的 88％，体内总清除率约为80 mL/min-1。肾功能不全者其 AUC增加，半衰期延长。当CL <60 mL?min-1需调整剂量。
3 药物相互作用
PGB不被细胞色素P450系统代谢，因此，很少与其他药物发生相互作用。体外研究显示 PGB浓度为1 000umol?L-1 时对 CYP1A2，2A6，2C9，2C19，2D6和2El或 3A4无抑制作用；也不影响抗癫痫药(如丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、酰胺 咪嗪、苯巴比妥、托吡酯)、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂、胰岛素等的药动学。本品与氧可酮同用时，其识别功能降低，运动功能损伤增强。与劳拉西泮和乙醇也有相加作用 。
4 适应证和临床评价
4．1 广泛性焦虑障碍 (Generalized Anxiety Disorder。GAD) Pande等对276例 GAD患者，采用随机双盲安慰剂对照，比较 PBG 600，150 mg/d－1，或劳拉西泮 6 mg/d－1和安慰剂的疗效。结果汉密尔顿焦虑(HAM—A)评量分值与基线比平均降低依次 ：本 品600 mg为 10．3，150 mg为9．2，劳拉西泮6 mg/d－1为 12．0和安慰剂为6．8。表明高剂量组 PGB和劳拉西泮组比安慰剂的抗焦虑作用强。另一项PGB200，400(bid)和 450 mg/d －1(tid)和安慰剂组比较，结果显示 用药组 比安慰剂 HAM—A组 明显改善 ，P值分别为 0．006，0．001，0．001。bid和 tid 2种给药方式的 HAM—A终点无差异。II期和 III期临床试验显示 ：PGB对 GAD急性治疗与抗抑郁药文拉法新 (venlafaxine)和苯并二氮革类药物阿普唑仑(alprazolam)相比，其改善精神和躯体焦虑症状效果更好。
4．2 糖尿病性外周 神经 病 (Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN) 将 338例 DPN引起疼痛的患者随机分为 3组 ，分别给予 PGB 75，300，600 mg/d－1并与安慰剂比较。疗程5周，在第5周时，以疼痛比基线值降低 50％或50％以上为有效。PGB 300和600 mg?d－1 治疗组 比安慰剂组 明显改善平均疼痛分值及睡眠和生活质量。PBG两种高剂量对治疗有效约为 47％ ，安慰剂只有 18％。在治疗 146例DPN的双盲试验 中 ，PGB组减轻疼痛 比安慰剂更有效 ，且耐受性好。另一组 PGB 300 mg?d－1 (分 3次给药 )与安慰剂随机双盲研究 ，考察指标有平均疼痛分值、McGi11疼痛调查表(SF-MPQ)、睡眠质量 、患者和 临床 总体改变的印象表(PGIC，CGIC)、健康调查表(SF-36)和健康行为表(Profile of MoodStates，POMS)，结果显示 PGB与安慰剂平均疼痛分值分别降低 2．5和 0．8(P=0．000 1)。
在治疗1周后与安慰剂比较，PGB组平均疼痛分值已降低2．2，而安慰剂降低 0．4(P=0．000 1)，明显改善周平均睡眠干扰分值 P<0．001，SF-MPQ 为 P<0．01，PGIC为 P= 0．001，CGIC为 P=0．004，SF-36为 P< 0．03和 POMS为 P<0．03。患者疼痛减轻睡眠质量得到改善且一直延续至研究结束。
4．3 疱疹后神经痛 (Post-herpetic Neuralgia，PHN) Dworkin等的一项多中心随机双盲试验治疗173例 PHN患者，分别给予PGB 300(清除率30-60 mL/rnin-1和600 mg(清除率 60 mL?min-1 )。与安慰剂比较结果PGB治疗的患者疼痛平均分值降至3．68和 5．29(P=0．000 1)。McGill疼痛调查表明显改善，平均疼痛分值降低63％和25％(P=0．001)，睡眠质量也明显改善。另一项随机双盲研究是用加巴喷丁(gabapentin)≥1200mg.d-1 治疗无效的患者238例，比较 PGB150(n=81)，300 mg?d-1 (n=76)及安慰剂组 (n=81)，治疗 8周 ，结果 PGB比安慰剂组平均痛量分值显著降低，治疗 1周，PGB组疼痛已缓解 ，并且一直持续至临床研究结束。明显改善周睡眠的干扰。用 SF-36调查证实生活质量得到改善。2002年一项双盲试验考察疱疹感染后神经痛患者服用 PGB 300，600 mg8周与安慰剂的比较，评价方式为平均疼痛得分和SF—McGill疼 痛 调 查 表 (SF—MPQ)。结果本品治疗后第 1周疗效就很明显，并且效果持续到研究结束。
4．4 纤维肌痛综合征 (Fibromyaigia Syndrome。FMS) FMS是一种以广泛肌 肉骨骼痛为特征慢性紊乱疾病，经常与疲劳和失眠有关，目前尚无有效治疗药物。对529例FMS患者采用随机双盲与安慰剂对照试验，给予 PGB150，300，450 mg?d-1，结果与安慰剂比较，PGB只有最大剂量 450mg?d-1能明显改善疼痛症状，治疗组患者疼痛症状比治疗前减少 50％ ，与安慰剂比较分别为 29％ 和 l3％ (P= 0．003 9)，此外，还能明显改善患者睡眠质量和疲劳症状。
4．5 癫痫的辅助治疗 453例癫痫患者(基础每月癫痫发作10次)，随机 给予 PGB 50，150，300，600 mg?d-1或安慰剂bid，结果癫痫发作频率治疗各剂量组分别降低 12％(50 mg?d-1 )，34％(150 mg?d-1 )，44％ (300mg?d-1 )，54％(600 mg?d-1 )，安慰剂组降低7％；应答率(≥50％癫痫降低)治疗组分别为 15％ (50 mg?d-1)，31％ (150 mg?d-1)，40％ (300 mg?d -1)，51％ (600 mg?d-1 )，安慰 剂组 14％。用本品开始治疗 l周内，患者的癫痫发作已减少了 5 1％ ，耐受性良好。
4．6 其他应用 Hill等将本品与安慰剂和布洛芬400 mg比较，研究牙科患者术后拔牙或至少有1颗是在下颌骨并且全部或部分阻生于骨 中的止痛效果。单中心评价本品 50和300 mg的疗效，观察指标包括疼痛缓解 (PR)、疼痛强度差别(PID)、疼痛缓解强度差别(PRID)、达到镇痛的时间及镇痛持续时间。结果300 mgPGB组和安慰剂组之间，PR，PID和 PRID有显著差异，且镇痛时间比布洛芬组明显延长。另外，对135例社交恐惧症 (Social Phobia,sP)患者服用 PGB 600，150 mg?d 和安慰剂的I临床研究中，结果只有高剂量组显示明显改善症状。
5 安全性评价
PGB能改变神经递质传递，引起各种中枢神经的不良反应 。一项双盲、安慰剂对照试验发现，165例局部发作型癫痫在原有治疗基础上加用PGB治疗 (剂量为50，100，150，300和 600 mg?d-1，bid)。最大剂量时大部分患者的耐受性良好 。最常见的不良反应是头晕和嗜 睡，600 mg?d剂量组的发生率最高，头晕为 42％ ，嗜睡为 29％。而安慰剂组这2种不良反应的发生率均为 ll％，且大部分为轻中度。8例患 者 因不
良反应退出试验 ，均为 300和 600 mg?d。剂量组的患者。在 GAD和SP 患者所进行的I临床试验 ，也发现头晕和嗜睡是最常出现的不良反应
。
【题 名】欧盟批准Lyrica用于治疗难治性神经痛
【文 摘】辉瑞公司于9月18日宣布欧盟委员会批准该公司的产品Lyrica（普瑞巴林胶囊）用于治疗中枢神经原性（神经）疼痛。这一项新的批准扩大了现在Lyrica在欧洲治疗与脊髓损伤、中风、多发性硬化症等有关的神经疼痛的范围。中枢神经原性疼痛可能会非常难以治疗，通常需要使用强麻醉剂。Lyrica被批准用于治疗中枢神经原性疼痛进一步证明了其在治疗即使是最难治疗的神经原性疼痛方面强大的疗效。
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