肿瘤诊治相关不良反应系列之十

   特邀嘉宾 北京协和医院肿瘤内科 白春梅

   煤炭总医院肿瘤微创中心 张洁莉

   化疗药物在杀伤肿瘤细胞和正常细胞的同时，对内分泌系统也产生了广泛而显著的影响。本文将就内分泌功能损伤的临床表现和机制作一探讨，并提出相应的防治策略。

   化疗对卵巢功能的影响及防治

   机制

   化疗药物对女性卵巢功能可产生显著影响，以环磷酰胺、美法仑、白消安、苯丁酸氮芥和丝裂霉素等药物为甚。成年女性接受化疗后，初级卵泡数目可出现轻度下降，体积较大的成熟卵泡数目明显减少。在临床上，可见一些育龄期女性在化疗期间出现闭经，而在化疗结束后的数月或数年内恢复月经。

   烷化剂中的环磷酰胺是影响卵巢功能的代表药物，它可干扰碱基配对、引起DNA相互联接和单链DNA断裂，因而干扰静息期和分裂期的卵泡形成。其对年长育龄期患者卵巢功能的损伤程度往往重于对年轻患者的损伤，如40岁患者接受5.2 g环磷酰胺后就可能出现闭经，而年轻患者接受9.5 g后才出现闭经，这可能与其具有更好的卵子储备功能有关。当然，不同个体对药物的耐受性亦存在很大差异。另外，部分患者可能须接受多种化疗药物治疗，因此对卵巢功能的影响可能是多种药物综合作用的结果。如淋巴瘤患者在接受MOPP方案化疗后，12%~46%的女性患者出现永久性闭经，大于24岁者更易出现。另一项研究纳入青春期前后的35例白血病女性患者，接受综合化疗方案后患者长期存活，有3例在治疗49个月后仍无月经来潮。在这3例患者中，1例患者的卵巢活检提示残留大量卵泡细胞，其他2例在随后的8~12月出现月经来潮。该研究提示，闭经源于颗粒细胞的功能损害而不是卵泡细胞的衰竭。

   防治策略

   抑制卵巢活性 动物研究表明，抑制卵巢活性可减少化疗药物对卵巢功能的损伤。另有研究显示，淋巴瘤患者在化疗的同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗，对卵巢功能有保护作用，但尚未得到大规模临床研究的验证。

   卵子冻存 从理论上讲，卵子冻存可为患者在化疗后进行体外受精和宫内植入提供机会。但实际上，这种方法的成功率非常低，因此临床并不推荐。胚胎细胞冻存的成功率优于卵子冻存。

   卵巢组织冻存 化疗前将患者的卵巢组织进行冻存，可保护正常的卵巢组织，且不须考虑患者目前是否有配偶。2004年的一篇文献报道了1例淋巴瘤患者化疗后接受自体冻存的卵巢移植，在术后5个月出现规律的月经周期，并在未应用促排卵药物的情况下成功获得妊娠。

   激素替代治疗 对于卵巢功能衰竭的患者，可考虑雌激素和（或）孕激素替代治疗，以获得规律的人工月经周期并防治骨质疏松症，但对于乳腺癌患者不能应用雌激素治疗。

   化疗对睾丸功能的影响及防治

   机制

   抗肿瘤药物在使很多男性患者获得长期生存的同时，对睾丸功能的影响也日益显著。接受化疗后患者精子数量的下降比睾酮水平的下降更明显，这是因为产生精子的上皮细胞比产生睾酮的睾丸间质细胞（Leydig）更易受到化疗药物的损伤。生精上皮细胞的损伤程度与睾丸的成熟度有关，青春期后男性的睾丸生精功能比尚未发育的男性更易受到药物的损伤。精子数量下降的程度，不仅与药物的种类有关，还与剂量有关。

   化疗药物引起精子减少的机制主要有以下几点。

   对生精上皮细胞的直接损伤 生精上皮细胞是人体内分裂最活跃的细胞，最易受到化疗药物的攻击。患者一般在接受化疗后2~4周开始出现精子数量下降，2~3个月后出现无精症。精子数量的变化与精子发生的周期性相一致。位于生精上皮的B型精原细胞，因处于细胞分裂期而最易受到抗肿瘤药物的损害。B型精原细胞受损后可再生，但如果抗肿瘤药物毒性太强、累积剂量过大或作用时间太长，则可导致生精上皮中的干细胞（A型精原细胞）受到损伤。一般情况下，如果化疗药物仅仅损伤B型精原细胞，在停止药物12周后可有新的精子生成，但如果化疗药物损伤了干细胞，则可造成永久性的精子生成障碍。

   对间质细胞的影响 睾丸间质细胞是产生睾酮的主要细胞，受化疗药物的损伤较小，因此男性患者在化疗后的睾酮水平常常处于正常或正常下限的水平。

   对性功能的影响 男性性功能受性激素、心理、血管功能和神经功能的共同调节。男性勃起功能障碍，除了受化疗的影响外，还与肿瘤本身对身体的影响有关。晚期肿瘤或恶液质患者，血睾酮水平可明显降低，性功能亦会明显下降。

   药物累积剂量的影响 目前已明确可引起睾丸损伤的药物有苯丁酸氮芥和环磷酰胺等。当环磷酰胺累积剂量超过300 mg/kg时，80%的患者可出现睾丸功能受累。有文献报道，环磷酰胺累积剂量达6~10 g时可引起不可逆性生精功能障碍。一项研究显示，在环磷酰胺累积剂量小于7.5 g/m2的患者中，有70%的患者精子数量可恢复到正常水平。而在累积剂量大于7.5 g/m2的患者中，仅有10%在停药后精子数量可恢复至正常水平。另外，顺铂累积剂量大于400 mg/m2也可致多数患者出现永久性生精功能障碍，而当累积剂量小于400 mg/m2时，则很少引起不可逆性生精功能障碍。目前认为，甲氨蝶呤、多柔比星及5-氟尿嘧啶等都可引起可逆性生精功能损害。

   防治策略

   通过测定精液中的精子数量和活动度、促性腺激素和睾酮的水平可评价男性的生精功能。卵泡刺激素（FSH）水平升高提示男性生精上皮功能损伤。精子数量和形态的变化是反映男性生精功能的最直接指标。此外，睾丸活检也可明确生精上皮细胞的损伤程度。

   精子冻存是目前保存精子最常用的方法，但仍存在诸多不足，如多数患者在化疗前的精液检查中就已存在大量活动力低下及形态学异常的精子，冷冻-消融的过程使精子的活动度进一步下降，青春发育前的男性患者尚无精子可供冷藏等。随着肿瘤患者生存期的不断延长，保持长期正常的睾丸功能对多数患者的生活质量具有重要意义。因此，须尽量避免应用可引起不可逆性生精上皮损伤的化疗药物如丙卡巴肼等，在使用化疗药物时须考虑累积药物剂量对生精上皮细胞的影响，对于有条件的患者可在化疗前把精子存储到精子库。