007年07月12日医学空间(MEDcyber.com)7月12日消息--纽约的研究人员近期在美国神经病协会的第131届年会上指出,已接受左旋多巴治疗的帕金森氏病可从添加雷沙吉兰Rasagiline(第二代单胺氧化酶B型抑制剂)治疗中获益。

共有253名单用左旋多巴治疗的帕金森氏病患者入组该项研究,其中133人添加了雷沙吉兰治疗,120人继续单用左旋多巴治疗。结果发现,联合治疗组患者的“关”时间平均减少了1.44小时；单药治疗组则平均减少了0.66个小时,两者差别达到了显著的统计学意义。在对217名症状轻度波动的患者进行进一步分层分析后发现,接受联合治疗的患者的“关”时间平均减少了0.76个小时；单药治疗的患者则平均增加了0.22个小时,两者的差异有显著的统计学意义。研究人员指出,雷沙吉兰作为左旋多巴的辅助治疗能有效改善帕金森氏病患者的临床症状,且安全性良好。

雷沙吉兰Rasagiline

单胺氧化酶抑制剂可以阻断多巴胺的降解,并因此增强单胺能的功能,用于治疗某些神经系统疾病已有几十年的历史。老的非选择性单胺氧化酶抑制剂常引起严重的不良反应。B型单胺氧化酶抑制剂主要分布在与PD有关的脑区域内,选择性的、非可逆性的B型单胺氧化酶抑制剂可能具有疗效好而副作用小的特点。Selegiline就属于这样的化合物。该化合物对PD有良好的疗效,无论是单独使用还是和L-DOPA联合使用。Selegiline的一个缺点是它可以代谢为(–)-amphetamine和(–)-methamphetamine,这两种化合物都可以引起不良反应。所以不会代谢为这些化合物的单胺氧化酶抑制剂将更具竞争潜力。雷沙吉兰是强活性的、选择性的、不可逆MAO-B抑制剂,与selegiline不同,雷沙吉兰不会产生amphetamine类代谢物。事实上,其主要代谢产物1(R)-aminoindan还具有保护作用。除了在标准的动物模型上显示出良好的抗帕金森氏病和运动功能修复活性外,雷沙吉兰还具有神经保护特性。因此雷沙吉兰被认为在治疗PD方面比selegiline更有优势。

3项有1000名患者参加的临床试验考察了雷沙吉兰单独或作为L-DOPA的辅助治疗对PD的疗效。第一项试验持续26周,参加者是新诊断的,尚未经过药物治疗的PD患者。患者随机接受安慰剂(138人)或雷沙吉兰(1mg/day,134人)或雷沙吉兰(2mg/day,132人)。雷沙吉兰两个剂量组在首要有效性终点方面都显著优于安慰剂组。雷沙吉兰1mg组患者统一帕金森氏病登记量表(UPDRS,partsI–III)总分较基线值的改变值平均为-4.2(和安慰剂相比),雷沙吉兰2mg组为-3.6。由帕金森氏病生活质量量表(PD-QUALIF)所评价的生活质量,雷沙吉兰也要显著优于安慰剂。第二项试验持续18周,患者随机接受安慰剂(229人)、雷沙吉兰(1mg/day,231人)或entacapone200mg++L-DOPA/脱羧酶抑制剂(227人)的治疗。第三项试验持续26周,病人随机接受安慰剂(159人)、雷沙吉兰(0.5mg/day或1mg/day；164人和149人)的治疗。两个试验的首要有效性终点都是一天内,处于“off”状态的平均小时数较基线值的改变。第二项试验中,和安慰剂相比,雷沙吉兰组的差异值为-0.78小时；第三项试验的差异值为-0.94小时。[适应症]:雷沙吉兰被EMEA批准单独或与L-DOPA联合使用治疗处于剂末波动(end-of-dosefluctuations)状态的原发性帕金森氏病患者。

帕金森氏病治疗药物目前一个主要的缺口是还没有什么药物被证明可以延缓或预防疾病的进展。开发可以改变疾病进程的“神经保护药物”必须对帕金森氏病的病因学和病理学有深入的了解。目前在帕金森氏病在基础研究方面有很大进展,鉴定了多个与帕金森氏病有关的基因位点。但药物开发并不顺利,抗氧化剂、抗神经兴奋毒性药物和抗凋亡药物均在II/III临床开发阶段失败。另一个缺口就是可以控制运动并发症的L-DOPA的后续药物,每年有10%的病人会发展到运动障碍(wearingoff或不自主运动)。

雷沙吉兰对于帕金森氏病治疗是一个重要进展,它可以改善帕金森氏病各个阶段的运动方面症状,而且每日只需口服一次,耐受性也很好。TEMPO扩展试验表明雷沙吉兰对帕金森氏病有更复杂的效果。早期帕金森氏病患者随机接受雷沙吉兰(1或2mg)或安慰剂治疗。6个月后,安慰剂转换为雷沙吉兰(2mg)。所有病人都完成12个月的随访期。所有给予rasagilne的病人以UPDRS评价都有症状改善,但一开始就接受雷沙吉兰治疗的患者其效果持续12个月。还需要进一步的研究以证实雷沙吉兰对早期帕金森氏病的效果。

泰瓦公司和Lundbeck公司2005年6月27日宣布,治疗帕金森氏症的雷沙吉兰(雷沙吉兰,Azilect)已获准在英国上市,雷沙吉兰每日服用一次,雷沙吉兰可作为早期帕金森氏症患者的单一治疗,也可作为中晚期帕金森氏症患者的辅助治疗,这是Azilect2005年早期获欧盟委员会上市批准后首次在欧盟国家上市。该上市批准在所有欧盟国家有效,在其它欧盟国家的上市将在2005年后期或2006年进行。预计雷沙吉兰几周后将在德国上市。

附1:帕金森氏病治疗药物国际市场分析2004年,美国和欧洲5国(法国、德国、意大利、西班牙和英国)帕金森氏病治疗市场总规模超过了15亿美元。欧洲市场占54%,美国市场占46%。上述国家帕金森氏病治疗药物市场的总体增长率为6.4%,其中欧洲增长6.8%,美国为5.9%。2000到2004年间,帕金森氏病市场的复合年增长率为10%。就市场规模而言,多巴胺激动剂依然是市场规模最大药物类别,2004年的市场规模达到9亿美元,占总市场的42%。这一类别药物中的领先品种为pramipexole(商品名为Sifrol/Mirapex,勃林格殷格瀚公司出品),占帕金森氏病市场总规模的15%。L-DOPA衍生物和多巴胺脱羧酶抑制剂是第二大类药物,占20%。尽管目前的市场规模还相对较小,COMT抑制剂,如entacapone(商品名为Comtan;Orion/Novartis公司出品)却增长最为迅速,2004年的增长率超过35%。单胺氧化酶抑制剂目前的市场规模还比较小,主要由selegiline维持,selegilinede的市场仍在缩小。

雷沙吉兰的优势是每日只需口服一次,剂量不需要滴定,以及很好的耐受性。中到重度病人接受L-DOBA治疗的基础上加用雷沙吉兰可改善症状以及运动波动(motorfluctuations)。雷沙吉兰的最重要的优势是可以在早期阶段限制神经变性。为期一年的由早期帕金森氏病人参加的临床试验显示雷沙吉兰可能具有神经保护效果,有可能可改善帕金森氏病的进程。

雷沙吉兰作为中到重度帕金森氏病辅助治疗药物可以与selegiline竞争市场,甚至很可能取代后者。此外,雷沙吉兰还可与COMT抑制剂竞争,或者雷沙吉兰、entacapone和L-DOPA组成三联治疗。尚未接受药物治疗的早期帕金森氏病患者是一个有待挖掘的市场,早期使用雷沙吉兰可以延缓L-DOPA治疗,这也可以增加雷沙吉兰的机会。

附2:帕金森氏病治疗药物国内市场分析帕金森病的治疗在我国较晚才开始应用,经过几年的发展,估计全国抗帕金森氏症药市场规模在3-4亿元左右,年增长率大约在10%左右,市场规模较小,常用的治疗品种有多巴丝肼、复方二氢麦角隐亭、卡比多巴/左旋多巴、培高利特甲磺酸盐、苯海索、左旋多巴和司来吉兰等品种。

根据北京协和医院张振馨等所做,并公布在《柳叶刀》的研究报告,65岁以上的中国人帕金森患病率男性为1.7%,女性为1.6%。而以美国2000年人口标准换算进行国际间比较,这一患病率则达到2.1%。新报告发病率为既往数据的13倍,同时报告了我国55岁及以上人群中有约172万人患有帕金森病。假如172万人均接受药物治疗,药物选用价格比较低,同时比较常用的左旋多巴,则每人每年的花费为570元。172万人均服药的话则每年的花费(也即左旋多巴的市场容量)为9.8亿元。也就是根据国内患病率进行推算,帕金森氏病的市场容量至少应该达到近10亿元。

2004年全国250家抽样医院药品进药金额为205亿元,其中帕金森氏病治疗药物的金额为0.35亿元,占总金额的0.17%。2004年全国所有医疗机构的药品销售总金额大约为1800亿元(根据卫生部公布数据进行推算),则帕金森氏病治疗药物2004年全国医疗机构销售金额大约为3.06亿元。代表了国内帕金森氏病治疗药物2004年的市场规模。可以看到市场规模和市场容量之间有很大的差异,表明帕金森氏病治疗药物虽然目前规模偏小,但尚有很大的上升空间。