二甲双胍控制II型糖尿病疗效不佳时加用ONGLYZA™(saxagliptin)后的长期数据过渡期分析——来自美国糖尿病协会年会上的报告

在第 69 届美国糖尿病协会年会上，百时美施贵宝公司（纽约证券交易所：BMY）与阿斯利康公司（纽约证券交易所：AZN）提交了其联合开发的在研糖尿病药物ONGLYZA™ (saxagliptin) （一种二肽基肽酶-4（DPP-4）选择性可逆抑制剂）的III期试验的最新分析结果。这是一项针对二甲双胍控制II型糖尿病疗效不佳时加用 ONGLYZA™ (saxagliptin) 的长期性研究试验。过渡期数据分析显示，在 102 周的联合用药条件下，ONGLYZA™ 的总体药物副反应情况与 24 周时的观察结果相符，且患者的血糖状况 [以糖化血红蛋白（A1C）作为观察指标] 得到了长时效性改善。

百时美施贵宝公司心血管/代谢科学部主任 Roland Chen （医学博士）说：“II 型糖尿病是一种慢性进行性的病变，患者每一天都需要努力控制自己的血糖。”

“因此，了解糖尿病在研药物如何能够长期发挥疗效是很重要的。”阿斯利康公司心血管/胃肠治疗部医学主任 Peter Ohman 这样说道。

   关于 Saxagliptin 联合二甲双胍治疗 102 周以上的研究

该研究为一项为期 42 个月的长期延伸试验的过渡期数据分析，用于评估二甲双胍控制 II 型糖尿病疗效不佳时加用 Saxagliptin 后的药物安全性、耐受性以及疗效（与二甲双胍加安慰剂进行对比）。当前数据只是代表 102 周之后的过渡期结果。整个试验采用随机、双盲以及安慰剂对照分析，系一项多中心的国际化研究，一共观察 743 名 II 糖尿病型受试者，其年龄在 18-77 岁之间，在单独使用二甲双胍时（每日剂量稳定在 1500 mg 至 2500 mg之间），AIC 保持在 ≥7% 但 ≤10% 的水平之间。共分四个随机观察组：Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍1500 － 2500 mg/天（n=192）；Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍1500 － 2500 mg/天（n=191）；Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍1500 － 2500 mg/天（n=181）；或者安慰剂 + 二甲双胍1500 － 2500 mg/天（n=179）。每天给药一次。

所有完成 24 周短期试验的受试者均可纳入长期延伸试验，包括短期试验中符合事先规定的血糖补救治疗标准并接受过 15 至 45 mg 吡格列酮开放试验与盲性试验药物者。根据事先规定的血糖标准，吡格列酮补救治疗也可以用于长期延伸试验。

初级试验终点为 Saxagliptin 的安全性和药物耐受性（与二甲双胍联合应用）。研究的疗效标准包括基于基线的变化情况，如 A1C、空腹血浆糖蛋白（FPG）、餐后血糖（PPG）（在口服糖耐量试验[OGTT]中检测），以及达到美国糖尿病协会建议的 A1C 小于 7% 的受试者的比例情况。研究结果以末次观察推进法（LOCF, Last Observation Carried Forward）为基础进行判断。

研究结果

安全性和药物耐受性

102周之后，过渡期分析结果显示，使用 Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍的不良事件发生率与使用安慰剂+ 二甲双胍的结果相似；但 Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍组与 Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍组的不良事件发生率要稍高于安慰剂+ 二甲双胍组。

不良事件发生率情况依次为：Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍组为 89.6%；Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍组为 78%；Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍组为 86.7%；安慰剂 + 二甲双胍组为 78.8%。上述各组最常见的不良事件报告依次为：鼻咽炎 [13.0、11.0、13.8、10.6]、流感 [10.4、11.5、12.7、12.8]、上呼吸道感染 [12.0、8.9、10.5、7.8]、泌尿道感染 [9.9、7.9、9.4、6.7]、支气管炎 [6.3、9.4、5.0、6.1]、痢疾 [14.1、7.3、9.4、12.8]、背部疼痛 [7.8、7.9、5.0、8.9] 以及头痛 [13.5、8.9、12.2、11.2]。

各治疗组的低血糖事件发生率依次报告为：Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍组为 10.4%；Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍组为 8.9%；Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍组为 11%；安慰剂 + 二甲双胍组为 10.1%。所有治疗组中确认的低血糖症（低血糖症状加指尖血糖 ≤50 mg/dL）发生率 ≤1.1%。

因血糖失控而中断长期试验或者因达到事先规定的血糖症标准而需接受补救治疗的受试者的比例统计显示，Saxagliptin组要低于安慰剂组：Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍组为58.3%；Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍组为 51.8%；Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍组为56.9%；安慰剂 + 二甲双胍组为 71.5%。

在102周时，Saxagliptin + 二甲双胍治疗组的皮肤相关的不良事件发生率在数字上要高于安慰剂 + 二甲双胍治疗组：Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍组为15.6 %；Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍组为 13.6%；Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍组为 22.7%；安慰剂 + 二甲双胍组为 11.2%。

各治疗组在102周时均见到平均体重稍有下降：Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍组、Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍组以及Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍组的下降情况依次为-1.0 kg、-0.4 kg与 -0.5 kg；安慰剂 + 二甲双胍组为-0.8 kg。

血糖症疗效

与基线数值相比，治疗 102 周后，Saxagliptin + 二甲双胍治疗组的A1C平均变化幅度（安慰剂调整后）为：Saxagliptin 2.5 mg + 二甲双胍组为 -0.62；Saxagliptin 5 mg + 二甲双胍组为 -0.72；Saxagliptin 10 mg + 二甲双胍组为 -0.52。其他血糖控制指标与 A1C 的变化情况相符。

关于 ONGLYZA

ONGLYZA（Saxagliptin的商品名）为一种 DPP-4 抑制剂性在研药物，由百时美施贵宝公司与阿斯利康公司联合研发，用于II型糖尿病的治疗。Saxagliptin 目前正在接受每日一次给药的临床试验，以便确定药物的安全及疗效情况。Saxagliptin 为一种选择性抑制剂，可长时间地结合 DPP-4酶，并具有双重清除路径。

Saxagliptin 的III期试验数据曾以单一药物治疗以及联合药物（二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等常见的抗糖尿病药物）治疗的形式进行过报导。整个临床研发过程包括 5000 多名受试者——其中有 4000 名以上接受了 Saxagliptin 治疗。

两公司于 2008 年 6 月 30 日向美国食品与药品管理局（FDA）递交了新药申请，目前 FDA 已正式将文件归档；另外，两公司还于 2008 年 7 月 1 日向欧洲药品管理局（EMEA）提交了上市许可申请，目前该机构已受理此项申请。

关于DPP-4 抑制剂

DPP-4 为一个化合物类别，据认为其可以通过影响人体内的一种名为肠促胰岛素的天然激素来起作用。肠促胰岛素可以通过增加机体血糖的利用率（主要通过增加胰腺的胰岛素产量）与降低肝脏的葡萄糖产量来降低血糖水平。

关于 II 型糖尿病

糖尿病为一种机体无法产生或正常使用胰岛素的慢性疾病。胰岛素为一种激素物质，用于将糖、淀粉（碳水化合物）以及其他营养成份转换成能量，以满足人体日常活动需求。糖尿病的病因有待于进一步深入研究，遗传和环境因素（如肥胖和缺少锻炼）似乎均起着一定的作用。糖尿病会导致机体出现一些长期性并发症，几乎可影响任何器官部位。它可以致盲、可以引起心脏和血管病变、中风、肾功能衰竭、截肢或神经组织受损等。

II 型糖尿病的两大主要潜在病因为：机体无法产生足够量的胰岛素（胰岛素缺乏症），或者细胞无法识别胰岛素（胰岛素耐受）。II型糖尿病的症状是渐进发展的，不像I型糖尿病那样会突然出现症状。II 型糖尿病的症状包括疲乏、尿频、口渴、易饿、体重下降、视觉模糊、伤口或溃疡难以愈合等。但某些人会没有症状。

II 型糖尿病的最常见关联因素包括老龄、肥胖、糖尿病家族史、妊娠性糖尿病病史、身体缺少活动以及族群因素等。II型糖尿病患者通常表现为：胰岛素耐受、腹部肥胖、久坐不动、高密度脂蛋白 HDL-C（“好的”胆固醇）水平较低以及高甘油三酯血症与高血压等。

II 型糖尿病约占全部糖尿病患者的90-95%。全球约有 2.21 亿人患有II型糖尿病，单是美国就有 2120 万II 型糖尿病患者。

美国糖尿病协会建议多数 II 型糖尿病患者的 A1C 血红蛋白要达到小于 7% 的水平。A1C 血红蛋白可以衡量人体 2-3 个月的平均血糖水平，因而被认作长期血糖控制的一项重要指标。其他的 II 型糖尿病主要指标包括空腹血浆葡萄糖水平（禁食 8 小时以上时的血糖水平）以及餐后血糖水平（进餐之后测量的血糖水平）。