| 1 发展概况 替吉奥胶囊（替吉奥钾）即S-1，它由日本大鹏药品工业公司开发，1999年在日本首次获准上市，商品名TS-l。替吉奥胶囊（替吉奥钾）实是抗肿瘤药替加氟(tegafur)的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药生物效应的物质吉美司特(gimestat，亦称gimeracil，化学名5-氯-2，4-二羟基吡啶，代号CDHP)和氧嗪酸钾(potassium oxonatc，代号OXO，化学名1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸钾；亦称奥替拉西钾， oteracil potassuim) 三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。替吉奥胶囊（替吉奥钾）为胶囊制剂，其具体剂量规格有以其中替加氟量计的20和25mg两种，标准给药方案是以每6周为1疗程、其中前4周每日2次、每次口服40~60mg(具体依个体体表面积决定：＜1.25m2用40rng；1.25 ~1.5m2用5mg；≥1.5m2用60mg)、而后停药2周。替吉奥胶囊（替吉奥钾）已在日本于1999年被批准用于晚期胃癌、2001年获准用于进行性或复发性头颈部肿瘤、2003年被批准用于进行性或转移性结肠直肠癌、2004年获准用于进行性非小细胞肺癌、2005年被批准用于转移性乳腺癌和转移性胰腺癌等治疗且也成为目前日本治疗晚期胃癌的最常用药物，但它至今尚未在世界其它主要国家获得批准。好在Aventis Sanoti公司在受让得到替吉奥胶囊（替吉奥钾）的欧美开发及其商业权益后正在进行一系列的大型、对照研究.这对更为深入地了解此药抗肿瘤作用并尽早确立其之临床地位足极为有益和重要的。本文概述替吉奥胶囊（替吉奥钾）的组方依据及其临床研究进展。 2 药学特性 替吉奥胶囊（替吉奥钾）所含活性成份是替加氟，后者为抗肿瘤药氟尿嘧啶(fluorouracil)的一种口服前体药物。氟尿嘧啶最早于1957年即在日本上市.它因对胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤和乳腺癌等具有良好活性.故迄今仍在临床上有着广泛应用。不过，氟尿嘧啶单药治疗上述肿瘤患者的响应率仅在10％~30％间，另其毒性也较大且呈剂量方案依赖性。辟如，骨髓毒性是氟尿嘧啶爆破式给药的主要副反应，而手-足综合征、口炎和神经、心毒性则与氟尿嘧啶连续输注方案相关。氟尿嘧啶的其它不良反应还有恶心、呕吐、腹泻、脱发和皮炎等。为提高氟尿嘧啶的抗肿瘤效力并降低它的毒、副反应.人们随后开发出了替加氟等一些氟尿嘧啶相关改善产品。其中替加氟属氟尿嘧啶前体药物，其口服吸收后会经肝微粒体的细胞色素P450酶系作用而转化为氟尿嘧啶。所以，替加氟的抗肿瘤作用机制与氟尿嘧啶相同。动物实验数据表明，替加氟的毒性只有氟尿嘧啶的l/7～1/4，然它的化疗指数却提高了l倍。替加氟没有严重的骨髓抑制不良反应，其对免疫系统的影响亦较轻微。 但替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，它易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶快速降解(达85％以上)而失活。由于二氢嘧啶脱氢酶的活性及其mRNA数量存在着明显的个体差异，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者间的变化幅度可高至77％ 直接影响了其之抗肿瘤疗效和临床可用性。替吉奥胶囊（替吉奥钾）中所含吉美司特是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂.它体外抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用较尿嘧啶(uracil)高约200倍，故能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物暴露时间而提高替加氟的抗肿瘤效力。同时降低用药者对替加氯治疗的个体差异程度。至于替吉奥胶囊（替吉奥钾）中加入氧嗪酸钾的目的则在于借助其口服后能选择性地分布在胃肠道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此预防氟尿嘧啶磷酸化相关胃肠道毒性。 替吉奥胶囊（替吉奥钾）的设计思想在随后进行的一项对大鼠结肠癌植入模型连续口服给药4周试验的证实.后者显现它的抗肿瘤活性优于替加氟和优福定(UFT，即替加氟和尿嘧啶以1：2.24的重量比组成的一种制剂)且副反应如口炎、脱毛和体重下降等发生率亦更低。对进行性肿瘤患者进行的人体药动学研究也指出.替吉奥胶囊（替吉奥钾）以标准剂量方案口服后能致长时间的高氟尿嘧啶血浓度，其所产生的氟尿嘧啶的半衰期及其血药浓度对时问曲线下面积至少较先前文献报道的等毒性剂量优福定高10倍，实际作用模式十分类于静脉内连续输注氟尿嘧啶情况。替吉奥胶囊（替吉奥钾）在这些人群中的剂量限制性毒性是腹泻，而它的其它副反应通常轻微。 3 临床研究 3.1 胃癌治疗 3.1.1 早期胃癌术后辅助疗法 尽管在日本已有所实际应用，但真正认识并确立替吉奥胶囊（替吉奥钾）在早期胃癌术后辅助疗法中的作用和价值的却是2007年1月刚在美国召开的2007年胃肠肿瘤研讨会上首次公开研究结果的一项代号为ACTS-GC的临床试验。该试验属大型Ⅲ期研究 它共包括在2001年10月至2004年12月间注册的1059例日本Ⅱ和Ⅲ级胃癌患者。ACTS-GC研究在日本100多个临床中心进行，其中患者均经随机指定分别口服标准剂量方案的替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗12个月(术后45天内开始并以连续服药4周、而后停药2周为1疗程重复治疗，用药剂量则依个体体表面积在80~120mg/d间)或仅接受治愈性手术。研究主要终点是总存活率，次要终点包括无复发存活率和安全性等。依据2006年6月对全部1059例患者进行的第一次期中疗效分析数据，因ACTS-GC研究已达到了主、次要疗效终点 故该研究的独立数据和安全性监察委员会已推荐研究者就此终止这一研究。 ACTS -GC研究的期中分析结果显现，替吉奥胶囊（替吉奥钾）辅助疗法和单纯手术两组患者在3年时的总存活率分别为80.5％对70.1％ ，即风险比是0.68。换言之，替吉奥胶囊（替吉奥钾）能较单纯治愈性手术高度统计学显著性地降低早期胃癌患者32％的相对死亡风险(P=0.0024)，从而表明早期胃癌治疗领域业已由此获得了近50年来的最重要进步之一。ACTS-GC研究还显现，替吉奥胶囊（替吉奥钾）组的相对复发风险减少38％(P<0.0001)；3年无复发存活率提高20％ (72.2％对单纯手术组的60.1％，P= 0.0001)。替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗最常见的3～4级副反应包括恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏和血液学症状，然它们的发生率均≤6％ ，患者耐受性通常良好。 3.1.2 进行性或复发性胃癌一线疗法 日本是依据两项关键性的Ⅱ期后期试验数据而经优先审批程序作出批准替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗进行性或复发性胃癌决定的。这两项研究共包括101例无前化疗史之进行性胃癌患者，他们经接受标准剂量方案的替吉奥胶囊（替吉奥钾）口服治疗，结果经合并分析显现总响应率为44.6％ ；中数存活期是224天；1年存活率达37％。就客观响应率看，替吉奥胶囊（替吉奥钾）的疗效优于其它已获准治疗胃癌药物而与氟尿嘧啶加顺铂(cisplatin)等合并化疗方案作用相当。替吉奥胶囊（替吉奥钾）在Ⅱ期试验中总副反应发生率为74.3％ ，严重程度≥3级的只有14.9％。替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗的主要副反应是骨髓抑制和胃肠道毒性，其中血液学毒性似较优福定等口服氟代嘧啶类似物更趋频繁一些。 替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗进行性胃癌的疗效和安全性也已得到一项总计包括4177例患者的日本上市后调查的确认。该上市后调查发现。替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗的总和≥3级副反应事件发生率分别为74.3％和25.0％。其中基线肌酸酐廓清率较低个体的总和≥3级副反应发生率均明显更高。替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗可评价患者的中数存活时间和1年存活率分别是8.3个月和33.3％，这些数据都与当初作为批准基础的Ⅱ期后期试验结果一致。替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗进行性胃癌有效且能为大多数患者很好耐受，同时它的副反应亦较轻微，适于门诊给药并具药物经济学价值。 进行性胃癌治疗目前虽无公认的标准疗法但其现在美国和欧洲的最常用化疗方案分别是氟尿嘧啶加顺铂或再加表柔比星(epirubiein)合并疗法。考虑到替吉奥胶囊（替吉奥钾）乃为氟尿嘧啶的口服前体药物、尤是Ⅱ期试验提示其合并顺铂高度有效之后，一些旨在考察这一合并方案作用和存活益处的大型、随机、多中心Ⅲ期研究便随之展开，其中一项在日本进行的代号为SPIRITS的开放性研究结果也在2007年6月召开的美国临床肿瘤学学会第43届年会上予于首次公布。SPIRITS研究共包括305例无化疗史之已不能切除的复发性或进行性胃癌患者。他们分别接受替吉奥胶囊（替吉奥钾）每日2次、每次口服40mg/m2治疗28天、然后停药14天或替吉奥胶囊（替吉奥钾）每日2次、每次口服40mg/m2治疗21天、其中第8天时加用静脉内输注顺铂、然后停药14天这两方案的循环治疗。2年随访结果显现，替吉奥胶囊（替吉奥钾）加顺铂合并疗法组患者的中数总存活期是13个月，而单用替吉奥胶囊（替吉奥钾）组的响应时间为l1个月(P=0.036)。即，合并疗法组患者的死亡风险较单用替吉奥胶囊（替吉奥钾）组减少22.6％，风险比0.774。替吉奥胶囊（替吉奥钾）加顺铂能较单用替吉奥胶囊（替吉奥钾）显著提高进行性胃癌患者的存活率。合并疗法组的总响应率也更好，其具体数值是54％对单用替吉奥胶囊（替吉奥钾）组的31.1％(P=0.001)。SPIRITS研究还发现合并疗法组的3~4级血液学和胃肠道(食欲缺乏和恶心)毒性较单用替吉奥胶囊（替吉奥钾）组显著更大。不过，研究者认为替吉奥胶囊（替吉奥钾）加顺铂治疗进行性胃癌具有可接受的益处-风险比。替吉奥胶囊（替吉奥钾）现也在进行一项合用顺铂并直接比较氟尿嘧啶加顺铂治疗已不适手术之局部进行性或转移性胃癌患者的大型、国际性、开放性、平行组Ⅲ期试验。若后者亦获阳性结果。那么替吉奥胶囊（替吉奥钾）加顺铂合并方案很可能就将由此成为进行性胃癌治疗的标准一线疗法。 3.2 进行性或复发性头颈部肿瘤 日本进行的一项对59例进行性或复发性头颈部肿瘤患者的多中心Ⅱ期后期试验显现，替吉奥胶囊（替吉奥钾）以标准剂量方案给药治疗的总响应率为28.8％，其中包括4例完全缓解和13例部分缓解。59例受试者中有53例接受过在先治疗，而替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗这类人群的响应率是28.3％。余下6例个体无前化疗史，故他们对替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗的响应率更高一些，为33.3％。研究发现替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗所致≥2级主要副反应事件有贫血(发生率25.4％)、白细胞减少(22.0％)、中性白细胞减少(25.4％)、血小板减少(3.4％)、食欲下降(6.8％)、恶心和呕吐(1.7％)、口炎(1.7％)、皮肤症状(5.1％)和不适感 (1.7％)。替吉奥胶囊（替吉奥钾）对进行性头颈部肿瘤有一定活性，尽管其治疗的响应率似并未超出已获准用于此肿瘤的其它药物。 3.3 转移性结肠直肠癌一线治疗 一项日本进行的Ⅱ期后期试验评价了替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗转移性结肠直肠癌的疗效和安全性。该试验共包括62例除辅助疗法外未接受过在先化疗患者，他们经以标准剂量方案的替吉奥胶囊（替吉奥钾）口服治疗直至疾病进展或不能耐受毒性止。结果见部分响应率为35.5％，其中l0例具辅助化疗史者中的5例个体达到了部分缓解；全部受试者的中数存活时问是12个月。研究发现替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗的主要副反应为骨髓抑制和胃肠道毒性，其中3～4级中性白细胞减少发生率为13％，余均低于10％。替吉奥胶囊（替吉奥钾）的疗效类于连续输注氟尿嘧啶加亚叶酸(1eucovorin)方案，然其毒性较低且易管理。替吉奥胶囊（替吉奥钾）对已经含伊列替坎(irinotecan)和奥沙利铂(oxaliplatin)化疗方案治疗失败之转移性结肠直肠癌患者仍具活性。一项探索性的日本Ⅱ期试验显现，替吉奥胶囊（替吉奥钾）用作这些人群的三、四线疔法安全且能被很好耐受，其治疗的响应率为14.3％，另有42.9％的个体疾病稳定。 连续输注氟尿嘧啶-亚叶酸加伊列替坎方案是现进行性结肠直肠癌的标准和常用疗法之。鉴于已有数据提示替吉奥胶囊（替吉奥钾）的作用类于氟尿嘧啶-亚叶酸、然副反应更低，所以一项日本进行的Ⅱ期试验也评价了替吉奥胶囊（替吉奥钾）合用伊列替坎治疗无在先化疗史之进行性或复发性结肠直肠癌的有效性和毒性。该试验共包括40例患者，他们接受以每21天为1疗程、其中前l4天口服以个体体表面积计(此同标准剂量方案)的替吉奥胶囊（替吉奥钾）80～120mg/d、同时在每疗程的第1天予于静脉内输注伊列替坎150mg/m2治疗总计327个疗程。结果显现40例受试者中分别有5例和20例个体获得完全和部分响应，总响应率达62.5％；中数疾病无进展存活期为8.0个月。研究观察到的3～4级毒性有中性白细胞减少(发生率15％)、贫血 (7.5％)、食欲下降(12.5％)和腹泻(7.5％)，患者耐受性通常良好。替吉奥胶囊（替吉奥钾）合用伊列替坎可能提供进行性结肠直肠癌患者一种安全并具存活益处的新的化疗方案。 3.4 转移性胰腺癌治疗 一项日本Ⅱ期试验评价了替吉奥胶囊（替吉奥钾）合用吉西他滨对转移性胰腺癌的活性和毒性。该试验共包括33例患者，他们接受以每21天为1疗程、其中前l4天每口2次、每次口服替吉奥胶囊（替吉奥钾）30mg/m2及在第8和第15天静脉内输注吉西他滨1000mg/m2平均8个疗程的治疗。研究观察到的3～4级副反应是白细胞减少(发生率33％)、中性白细胞减少(55％)、贫血(9％)、血小板减少(15％ )、食欲下降(10％)、发热(9％)和间质性肺炎(6％)。研究显现分别有1例和15例患者获得了完全和部分响应，总响应率达48％；中数存活期和1年存活率分别是12.5个月和54％。替吉奥胶囊（替吉奥钾）加吉西他滨治疗转移性胰腺癌的耐受性良好并安全，其响应率亦似优于现行标准疗法即氟尿嘧啶加吉西他滨合并方案。 3.5 进行性或转移性乳腺癌治疗 日本进行的一项Ⅱ期非盲法试验评价了替吉奥胶囊（替吉奥钾）对转移性乳腺癌的疗效和安全性。该试验共包括108例患者，她们接受以标准剂量方案给药的替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗至最多6个疗程。结果见有10例和35例个体分别获得完全和部分缓解，总响应率达41.7％；中数存活时间为872天。研究观察到的≥3级毒性有中性白细胞减少(发生率9.1％)、贫血(0.9％)、食欲下降 (3.6％)、口炎(1.8％)、恶心和呕吐(1.8％)、腹泻(0.9％)和疲劳(2.7％)。研究还发现替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗在65岁以下及以上受试者中的响应率和副反应没有差异。替吉奥胶囊（替吉奥钾）也已在日本进行的一项对81例进行性或复发性乳腺癌患者的Ⅱ期后期多中心试验中获得了相似结果。这些数据提示，替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗进行性乳腺癌具有较高疗效且毒性很低，值得今后进一步研究。 3.6 不能切除之进行性非小细胞肺癌一线治疗 一项日本Ⅱ期试验评价了替吉奥胶囊（替吉奥钾）用作已不能切除之进行性非小细胞肺癌初始疗法的疗效和毒性。该试验共包括59例无在先化疔史患者，他们接受以标准剂量方案给药的替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗至最多4个疗程。结果见部分响应率为22.0％ .其中ⅢB级和Ⅳ级个体的响应率分别是22.7％和21.6％；中数响应期为3.4个月。对全部受试者的中数存活期是l0.2个月，其中ⅢB级和Ⅳ级个体分别为7.9个月和11.1个月；1年存活率是41.1％，其中ⅢB级和Ⅳ级个体分别为30.7％和47.4％。毒性方面，研究观察到的3～4级副反应有血红蛋白水平下降(发生率1.7％)、中性白细胞减少 (6.8％)、血小板减少(1.7％)、食欲下降(10.2％)、腹泻 (8.5％)、口炎(1.7％)和不适感(6.8％)，然它们的发生率都相对较低且未见不可逆的严重或非可预期毒性。替吉奥胶囊（替吉奥钾）耐受性好，它对进行性非小细胞肺癌具较高活性。 4 简要小结 以上概要介绍了抗肿瘤新药替吉奥胶囊（替吉奥钾）及其组方依据和研究结果。诚如上述，作为替加氟的一种增效减毒性改良制剂，替吉奥胶囊（替吉奥钾）的抗肿瘤活性谱仍与氟尿嘧啶相似、尤以对进行性或称晚期的胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部肿瘤等的作用更强。临床试验也已表明，替吉奥胶囊（替吉奥钾）治疗患者的耐受性良好，其主要副反应仅为骨髓抑制和胃肠道毒性且它们的严重程度及其发生率均相对较低。替吉奥胶囊（替吉奥钾）口服用药和静脉内连续输注氟尿嘧啶效果相似。它可门诊给药，故应具药物经济学价值。 不过，从已有临床数据看，尽管替吉奥胶囊（替吉奥钾）已显现对胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌等具有一定、其中有些甚至是较高的活性，但有关其治疗能否提供这些患者存活益处及最适合并方案等重要信息目前还不清楚，亟待今后更多研究的揭示和确认。相比之下，由于替吉奥胶囊（替吉奥钾）也在胃癌治疗领域完成两项大型、对照Ⅲ期试验并见显著临床效果、包括能较单纯手术减少早期胃癌患者32％的相对死亡和38％的相对复发风险及合用顺铂可较单用替吉奥胶囊（替吉奥钾）改善无前化疗史之进行性或复发性胃癌人群22.6％的相对死亡风险，所以它在该治疗领域中的价值已趋凸现且将因此而得到更广泛的实际应用。若现正在进行的替吉奥胶囊（替吉奥钾）合用顺铂对照氟尿嘧啶加顺铂这一大型、国际性Ⅲ期试验日后也获阳性结果，则预期替吉奥胶囊（替吉奥钾）合用顺铂方案就会成为进行性胃癌标准化疗方案之一。鉴于胃癌治疗迄今缺乏公认的标准辅助和一线化疗方案，而胃癌又是世界第四常见肿瘤类型和第二大肿瘤死因、特别是同属中国第三常见肿瘤类型和第三大肿瘤死因，故关注替占奥钾的研究发展具有重要的现实意义 特别通知：维康达胶囊在原价的基础上：一次性购4盒以上1750元|盒 |
|
编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 700001 | 爱斯万 | 替吉奥胶囊 | 大鹏药品工业株式公社 | 20mg*140粒 | 盒 | 9950 |
| 131109 | 维康达 | 替吉奥胶囊 | 山东新时代药业有限公司 | 20mg*42粒 | 盒 | 2298 |
| 131110 | 维康达 | 替吉奥胶囊 | 山东新时代药业有限公司 | 25mg*36粒 | 盒 | 2298 |