丙型肝炎病毒（HCV）的分子结构以来，丙型肝炎（简称丙肝）的研究大大地推进。丙肝是当前西方国家中最重要的病毒性肝炎，人群中HCV感染率为1%-2%，而在某些高危人群，如静脉药瘾者中高达60%以上。据估计。美国至少有500万慢性丙肝病人，成为治疗的棘手问题。慢性丙肝的危害性在于经过约20年的发展，至少约20%可演变为肝硬化，部分病人可发展为肝细胞肝癌。美国国立卫生研究院（NIH）于1997年邀请欧美25位专家就丙肝的病毒学、临床、诊断、预防和治疗进行讨论，并达到了一定的共识（编者按：欲知在该次会议上达成的专家共识，除本文外，还可参阅本刊1998年第25卷第7期277页姚集鲁教授的综述）。本文就这次会议中有关治疗的讨论，结合最近的文献，作一介绍。 丙型肝炎的治疗物 干扰素 迄今为止，治疗丙肝，特别是慢性丙肝的唯一的有效的药物是α-干扰素（IFN-α）。但其疗效远非理想，因此如何设计最佳的治疗方案，提高疗效，十分重要。目前在西方国家批准上市的IFN共有4种，均属于Ⅰ型IFN，分别为：①重组IFNα2α（roferon-A）;②重组IFNα2b(intron-A);③IFNα-nl(淋巴母细胞干扰素；wellferon)；④CIFN（重组复合干扰素；infergen）。 其他药物 曾试用过熊去氧胆酸、α-胸腺肽、金刚烷胺和利巴韦林等，单独应用疗效不佳，与IFN合用可能增强其抗病毒的作用。 疗效判定的标准 在90年代初，用IFN治疗丙肝效果的判断标准是以转氨酶（ALT）的恢复正常作为疗效评定，这显然是不够的，自从应用逆转录聚合酶链反应（PT-PCR）法检测HCV的核酸以来，现将肝功能（ALT）复常和HCV rNA阴转作为疗效判断的主要标准。其次，应用Knodell评分法，评估治疗前后肝组织学炎症、坏死和纤维化的改变，也是有价值的。疗效的评估应包括：近期疗效，远期疗效，治疗过程中的反跳和停药后的复发[1]。其定义如下（图1）。 近期疗效 治疗结束时的疗效。又称ETR。 远期疗效 停药后6个月和12个月的疗效。又称持续疗效，SR6和SR12。 凡ALT恢复正常和血清内测不到HCV RNA者作为有效。 反跳（breakthrough,又称：突破）在治疗过程中，ALT曾恢复正常（或血清HCV rNA阴转），但又出现ALT增高（或HCV RNA转阳）。 复发经治疗后，ALT已正常，HCV RNA已转阴，但在停止治疗后，ALT增高和HCV rNA阳性。 图1 干扰素治疗慢性肝炎的疗效判断 在治疗对象方面，应区分为初治病人或再治病人。因为二者对IFN的疗效反应不同。 干扰素对丙肝的疗效 急性丙肝 IFN对急性丙肝的疗效较好，及时应用IFN可预防急性肝炎发展为慢性肝炎。根据8个随机对照研究，用IFN3MU，每周3次，疗程3个月，较未治疗组，有很高的ETR和SR。在停药12个月后，IFN治疗组的病毒阴转率为41%，而未治疗组仅为4%。由于急性丙肝起病隐匿，症状不明显，在急性期不易觉察，等到发现求医时，已变成慢性。对于输血或输血制品的病人，应定期追踪随访，可及时发现急性期病人。 慢性丙肝　 在欧美IFN已普遍地用于治疗慢性丙肝，对1249名美国的消化科和肝科医师调查，凡ALT增高的慢性丙肝病人，90%进行肝活检，60%接受IFN治疗。综合文献的报告，应用IFN3MU，每周3次，6个月，肝脏生化功能（ALT）ETR为35%-50%。SR6为8%-12%。如将疗程延长到12个月，ETR与6个月疗程无明显差别，但复发率显著降低；SR6提高近1倍，为19%-42%。比较不同类型IFN的疗效，虽然各报告疗效之间差别较大，通过汇集分析，比较IFNα2b、IFNα2a、IFNα-2nl和CIFN的疗效基本相同。比较不同疗程，认为12个月的疗程较好。如增加剂量，亦可适当增加ETR和SR。比较IFNα2b 6MU和3MU治疗6个月的疗效，ETR分别为61%和52%，SR6分别为28%和18%。IFNα2a 6MU治疗6个月，其ETR和SR6分别为22%-64%和6%-33%。用IFNα-nl 6MU，治疗12个月，ETR的SR分别为26%和16%。所以单增加剂量所得到的好处不大，但不良反应相应增加。因此，NIH的会议推荐在一般情况下用3MU，每周3次，疗程12个月，必要时可延长至18-24个月。对于初治早期疗效不好或复发病人，可增加剂量。 复发和无效病人再治疗的效果　 对复发的病人，应用原来剂量或增加剂量再治疗12个月，ETR可达79%-85%，SR为51%。对初治无效的病人，再治疗的效果差，ETR为14%-30%，SR低于10%。 持续疗效的临床意义　 对达到SR的病人长期随访，约90%ALT维持正常，HCV rNA阴性，肝活检组织学明显改善，部分病人的肝脏恢复正常。这种病人可认为基本治愈。 影响疗效的因素 应用多变量回归分析，影响IFN治病效果的各种因素，以治疗前病毒的负荷量、治疗过程中病毒的降低水平、病毒的基因型和肝组织学改变最为重要，其次与病程、病人年龄、肝脏内含铁量等有关（表1）。在治疗前了解这些预测因素，在治疗过程中密切观察HCV rNA和ALT改变的时相，有助于规划和改变治疗方案的决策。 血清HCV RNA量 现在可用RT-PCR的定量方法测出血清内HCV RNA定量测定。RT-PCR定性法的灵敏度为≥1×103或1×104病毒基因／ml。根据文献资料汇集，治疗前血清HCV rNA〈1×106病毒基因/ml的ETR为68.4%，SR为50.5%，而HCV RNA〉1×106者，ETR为51.1%，SR为13.7%。病毒负荷量对预测ETR和SR的正确性为57%和68%。另一篇报告用IFNα2b或IFNα-2nl治疗24或48周，如治疗前血清病毒量为〈0.35×106，SR为43％；病毒量为0.35×106－3.2×106,SR为18％；如病毒量＞3.2×106，SR仅为6％。对于高病毒负荷量的病人，在规划治疗时应考虑联合用药或大剂量。 HCV基因分型　 国外公认，HCV Ⅰ型的疗效比其他型（Ⅱ、Ⅲ型为主）差。综合文献613例，Ⅰ型的STR为41.2%，SR为18.1%；而其他型分别为57.8%和54.9%，后者明显高于前者。在我国的丙肝病人中以Ⅰ型为多见，是否影响疗效，有待进一步研究。我们用IFNα2a和CIFN治疗慢性丙型，共248例，未能发现Ⅰ型与Ⅱ型之间的疗效有明显不同。 肝组织学　 有肝硬化或明显肝纤维化的病人，其治疗效果显著降低。分析108例病人，有肝硬化病人ETR和SR为16%和5%，无肝硬化病人的ETR和SR为60%和41%。综合8篇文献，169例肝硬化病人的ETR为30.2%，SR为10.2%，498例无肝硬化病人的ETR和SR分别为57.8%和29.8%。 治疗过程中HCV RNA和ALT的改变 IFN治疗早期的ALT和HCV RNA的改变，特别是最初4周的应答，对于预测以后的疗效有很大的作用。如在治疗4周内，ALT复常，HCV rNA阴转，约90%病人可达到ETR，其SR也高。早期（8-12周）ALT的复常，有很高的ETR（92%）和SR（72%）预测率。一般来说，如在治疗12周时，ALT不复常，HCV rNA仍阳性，达到ETR和SR的机会很小，这时应考虑终止治疗，或增加剂量或联合用药。HCV rNA的定量检测对于预测IFN的疗效比定性试验更有价值。 如何提高IFN的疗效 联合用药　 三个双盲随机对照试验，单用利巴韦林（病毒唑）1000-1 200 mg/d治疗24-48周，生化的ETR为21%-43%，但病毒学的ETR仅为0%-3%，所以放弃单用，而改变为与IFN联合治疗。意大利报告，利巴韦林1000-1 200 mg/d加IFN 3 MU每周3次治疗24周，生化和病毒的ETR分别为76%和90%，SR为43%和43%。单用IFN3 MU，生化和病毒的ETR为37%和42%，SR为11%和6%。日本报告联合疗法的SR为33%，瑞典的报告为60%。最近的一个双盲随机对照研究共100例，IFN与利巴韦林联合疗法的ETR为45%，单用IFN的ETR为23%。最近报告联合疗法对复发病人有较好疗效[12]。利巴韦林主要的不良反应为溶血性贫血，使血红蛋白降低10%-20%，约有10%-15%因溶血反应需减少剂量或停药。有学者试用IFN与金刚胺合用，可能提高疗效。 CIFNCIFN在体外试验中，在相同量的基础上，具有更强的抗病毒作用。CIFN9 μg（相当于9 MU活性）的疗效与IFNα2b和α2a 3 MU无统计学显著性。应用CIFN 15μg可使ETR和SR明显提高（表2）。CIFN 15μg，每周3次治疗48周，对其他IFN无效的病人（69例），ETR和SR分别为17%和13%。对原用其他IFN停药后复发的病人，ETR和SR分别为70%和58%[11]。 调整IFN剂量　　 有学者推荐先用较大剂量如6 MU诱导缓解，待ALT复常或HCV rNA阴转后改为较小剂量（3 MU-1 MU）维持治疗的方案。也有学者先用3 mU剂量，如在12M周内未见效，再加大剂量至6 MU。各报告的结果不一致，ETR和SR似乎可以提高一些，但无肯定的结论。 其他疗法　　 曾试用放血疗法以减少体内和肝脏的含铁量，其结果不一致，有待进一步确定。单用熊去氧胆酸、乙酰半胱氨酸、金刚胺、左旋咪唑、非甾体类抗炎药等，未见显效。胸腺肽a-1单用似无明显疗效，与IFN合用，似乎较单用IFN略优，需进一步证实[13]。 表1　　有利于干扰素疗效的预测因素 药物 剂量≥300万U、疗程≥12个月 人口学 女性、青年、无明显感染途径史、病程较短 肝组织学 轻度慢性肝炎、无肝纤维化或肝硬化 生化指标 ALT较低、 γCT较低、血清铁和铁蛋白较低 病毒学 HCV RNA水平低、基因分型2或3型（Simmonds） 干扰素治疗应答 治疗早期ALT恢复、治疗早期HCV RNA消失 表2　　CIFN与IFNα2a 治疗慢性丙肝的比较* CIFN（61例）（15 μg） IFNα2a（61例）（3 MU） P值 ETRSR 60.7%57.4% 37.7%39.3% ＜.005＜0.05 *疗程为6个月 干扰素的不良反应 干扰素有一定的不良反应，几乎所有病人均可能有不良反应发生，但大多数较轻，可以耐受。早期的反应有流感样症状如发热、畏寒、乏力、头痛、关节痛、肌肉痛，心悸等，往往随着治疗的进行而消失。以后出现疲倦，脱发，血小板和白细胞减少，皮疹，淡漠，睡眠习惯改变，激动和忧郁等。晚间给药减少反应的发生率。用药时服乙酰氨基酚（扑热息痛）可减轻流感样不良反应。约有10%-40%病人因不良反应需减少剂量，约5%-10%病人可能中止治疗。高剂量的不良反应发生率和程度，大于低剂量者。 约2%以下病人可能出现严重不良反应，如自身免疫性疾病（以甲状腺疾病最常见），严重忧郁有自杀倾向，癫痫样发作，急性心脏和肾脏功能衰竭，间质性肺纤维化，视网膜病变，听力减退和败血症。在肝硬化病人偶而可伴发肝衰竭或败血症。在治疗过程中可能出现肝功能恶化，可能很严重，据认为是自身免疫反应。 接受IFN治疗，可出现抗IFN的中和抗体，其出现的频率与IFN的类型有关。有人认为如在治疗早期出现抗体，可能影响疗效或导致反跳，但另一些学者认为一般不影响疗效。 干扰素治疗慢性丙肝经济学的分析 虽然IFN为目前治疗慢性丙肝唯一被普遍所接受的药物，但其价格较贵，疗效并不理想，SR仅为20%-30%左右，而且有一定的不良反应，从经济学上是否合算，值得研究。近年来，一些学者应用药物经济学的方法，对IFN治疗慢性丙肝从成本/效果、成本/利用度和成本/效益几方面进行分析。英国的Dusheiko等和澳大利亚的Shiell等的初步分析，认为应用IFN治疗慢性丙肝可以适当降低远期的病死率，提高病人的生活质量。在开始应用IFN的1-2年内，医疗费用比不用IFN为高，但是10-30年整个过程中，可节约医疗费用。美国的McHutchjson等报告应用IFN效益在20-30岁年龄组中最为显著，随着年龄的增加，其效益逐渐减少，直到60岁进仍有一定效益，但较年轻病人为差。Koff分析了各学者的报告，虽然在具体统计数字上有较大的差别，但结论基本一致。如果应用IFN3个月，无疗效即停药，有效病人疗程至少应为12个月，则其经济效益更大。 IFN治疗慢性丙肝的实际问题 如何选择病人　 凡临床诊断符合肝炎，年龄18-60岁，ALT增高，HCV rNA和抗HCV均阳性，可作为治疗对象。有条件时，应作肝活检，以了解肝组织学改变。临床诊断为肝硬化病人，不宜作为治疗对象。仅抗HCV和/或HCV rNA阳性，ALT正常，不宜作为治疗对象，可加强定期随访。文献报告ALT正常的病人，用IFN治疗的效果不好，并可使ALT增高。 在治疗过程中的观察　 定期观察ALT和HCV RNA的改变，有条件者作HCV rNA的定量测定。经过12周治疗后，如ALT仍不恢复正常，一般认为基本无效，可以停止继续治疗或改为与利巴韦林合用，或增大IFN的剂量。在治疗过程中如出现反跳时，仍应继续治疗，应考虑是否HCV病毒变异或出现抗IFN的中和抗体。 复发的再治疗　 认为ALT和HCV RNA均阳性，应进行再治疗。可用3 mU或6 MU。至少再治疗48周。同时定期检查ALT和HCV RNA，以调整剂量和疗程。治疗后生化和病毒效应不一致。IFN治疗后，如HCV rNA 持续阴性，而ALT仍增高，应考虑是否有其他ALT增高的原因，如同时有自身免疫性肝炎。如ALT持续正常，HCV rNA仍阳性，可继续观察，必要时作肝活检。