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非那雄胺的药理及临床应用研究进展

2009-11-25 17:32:29 作者：新特药房来源：皮肤病、银屑病研究所浏览次数：69 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 刘建芳，邓鸣，侯艳宁(解放军白求恩国际和平医院药剂科，石家庄050082) 关键词：非那雄胺；药理学，临床；前列腺增生非那雄胺是一种合成4-氮甾体激素化合物，是美国默克公司于20世纪90年代研制开发的 ...

刘建芳，邓鸣，侯艳宁
(解放军白求恩国际和平医院药剂科，石家庄050082)

关键词：非那雄胺；药理学，临床；前列腺增生

非那雄胺是一种合成4-氮甾体激素化合物，是美国默克公司于20世纪90年代研制开发的新一类5α-还原酶抑制剂，临床主要用于治疗前列腺增生(BPH)、男性型脱发以及预防前列腺癌。本文就非那雄胺的药理及临床应用的研究进展作一综述。

1 药理作用

1．1 对二氢睾酮(DHT)和睾酮的影响 5α-还原酶是睾酮向DHT转化必需的一种酶。人体内存在两种5α-还原酶的同工酶，I型存在于中枢神经系统中，主要控制性欲和性能力的酶，Ⅱ型主要存在于前列腺、精囊、附睾和毛囊中。非那雄胺分子结构与睾酮相似，是一种Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，能够抑制睾酮向DHT的转化，从而使体内DHT水平降低。非那雄胺引起DHT水平变化的剂量非常小，多次服用时最低起效剂量在5~40μg之间，单次起效剂量要大于0．5 mg。在5 mg以上的一个很宽的剂量范围内(5—400 mg)，对DHT的抑制程度无明显不同。要得到与DHT抑制相关的临床效应，非那雄胺的剂量应≥每天1 mg。治疗剂量的非那雄胺也可使前列腺组织内DHT的水平显著降低，且
与血清DHT水平相关。

非那雄胺对循环睾酮影响不大，但可显著升高前列腺内睾酮水平。准备接受经尿道前列腺切除术 (TURP)的患者口服非那雄胺1周，每天1—100 mg，前列腺内睾酮水平显著升高，但与剂量不成比例，循环睾酮水平不受影响。

1．2 对前列腺特异抗原(PSA)的影响 PSA是一种雄激素依赖性蛋白，是前列腺癌专属而灵敏的指示剂。对多数BPH患者来说，长期服用治疗剂量的非那雄胺，其血清PSA水平在治疗的最初几个月内快速降低，之后可稳定在一个新的基线水平。每天服用非那雄胺5 mg，连续服用1年后，血清PSA水平平均降低50％。因此，长期接受非那雄胺治疗的患者，如用PSA水平值判断是否存在前列腺癌，需要校正系数来判断PSA值是否在正常范围内。但血清中总PSA和游离PSA的比值(f／t PSA)不受非那雄胺治疗的影响。

1．3 对其他激素的影响尽管非那雄胺与其他甾体激素的结构类似，但非那雄胺本身不具有任何雄激素、抗雄激素或其他与甾体激素相关的性质。长期服用治疗剂量的非那雄胺后，血清黄体激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、泌乳素或雌二醇无明显变化，醛固酮、皮质醇和脱氢表雄甾酮也不发生明显变化。用非那雄胺治疗的老年BPH患者其性激素结合球蛋白保持不变。血脂水平，包括总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯，在非那雄胺剂量达到每天100 mg，连续7天后也不受影响。这些结果显示，非那雄胺的药理活性是很专属的，该药似乎不影响任何独立的内分泌或其他功能。

2 药代动力学

2．1 吸收非那雄胺自胃肠道吸收良好。健康志愿者口服非那雄胺5mg，生物利用度约80％，吸收主要在服药后2小时内，6—8小时完成。平均血清峰浓度 (Cmax)和药时曲线下面积(AUC)在每天5—100 mg范围内随剂量成线性增加，tmax为1．8—2．8小时，t1/2为4．7—7．1小时，与剂量无关。食物对非那雄胺的整体生物利用度无影响，但是tmax显著延长，空腹时为(1．9±0．2)小时，餐后为(4．2±1．0)小时。

2．2 分布非那雄胺在体内分布广泛，可透过血脑屏障，但不在精液中蓄积。静脉滴注非那雄胺5 mg，60分钟内平均稳态分布容积是76 L。用14C标记的非那雄胺喂养雄性大鼠，每天5 mg，共22天，采用放射活性检测发现，大鼠组织中末次给药后24小时的药物浓度比首次给药后24小时的浓度高，其中肝脏、脂肪垫、棕色脂肪和肾上腺中的含量比其他组织包括前列腺中含量高，说明非那雄胺为高亲脂性物质。给予末次剂量96小时后，组织、血浆放射活性比最高的是脂肪垫(31：1)、肝(19：1)。几乎全部放射活性都可在尿和粪便回收，表明该药可自组织中完全清除。非那雄胺与人血浆蛋白的结合率是89．8％～91．3％，在0．02～2 μg／L范围内有浓度依赖趋势。

2．3 代谢与排泄血浆中的非那雄胺经氧化作用广泛代谢，代谢物有6α-羟基-非那雄胺、ω-羟基-非那雄胺、非那雄胺-ω-酸和6α-二羟基-非那雄胺。非那雄胺主要经粪便排泄，尿路排泄相对较少。健康志愿者口服38 mg，7天内经粪便排泄占57％，经尿排泄占39％。

2．4 年龄和肾损害对非那雄胺药代动力学的影响口服非那雄胺每天5rag，连续l7天后，70岁组与45～60岁组健康志愿者比较，前者AUC和Cmin较后者高，tl／2稍长，Cmax和tmax相似。

肾损害可使非那雄胺的尿清除率降低，但可通过粪便消除的增加得以补偿。肾损害不影响AUC、
Cmax或tl／2 。此外，非那雄胺在肾功正常的患者中的耐受量可达每天80mg，可连续使用数月，而且代谢物基本无活性，因此无需对肾损害者进行剂量调节。

3 临床应用

非那雄胺主要用于治疗良性前列腺增生、男性型秃发和预防前列腺癌。但使用剂量有所不同，治疗前列腺增生和预防前列腺癌，每天5 mg，治疗男性型秃发，每天只需1 mg。其长期使用的有效性和安全性已得到国内外临床研究结果的证实。

有报道非那雄胺也可治疗雄性激素水平正常的绝经后妇女脱发。5名绝经后妇女经临床及实验室检查无雄性激素过多的表现，每天口服非那雄胺2．5 mg或5 mg，在服药前和服药后6、12及l8个月拍摄照片，结果发现非那雄胺可明显使头发增加，患者自身评价证实非那雄胺可减少头发脱落。另有报道，口服非那雄胺，每天2．5 mg，联合口服避孕药，对绝经前妇女的女性型脱发也有明显的治疗效果，但目前尚不清楚这是由于增加了非那雄胺的治疗剂量，还是联合应用了含有屈螺酮或乙炔雌二醇的避孕药的效果。

1995年，Puchner等首次报道非那雄胺可明显降低前列腺术后血尿复发率。国内方伟杰等副也研究了非那雄胺治疗经尿道前列腺切除术(TURP)术后血尿的作用，将58例行TURP术后患者分为非那雄胺组和对照组，非那雄胺组术后1周内开始口服非那雄胺5 mg，每天1次，连续1个月，两组在这1个月间每周查尿常规1次，结果与对照组相比，非那雄胺组的血尿消失迅速，治疗效果明显。刘孝东等认为非那雄胺通过抑制前列腺组织内VEGF蛋白表达，进而抑制前列腺组织血管生成而减少出血。

4 不良反应与药物相互作用

非那雄胺的耐受性良好，与非那雄胺相关的不良反应主要是性功能障碍。此外，由于DHT在男性胎儿生殖器发育中发挥重要作用，因此预测非那雄胺会影响胎儿性器官的发育。给妊娠期各阶段的雌性大鼠口服非那雄胺(≥0．1 mg·kg-1 ·d-1)，每天1次，可导致雄性胚胎尿道下裂等发育异常。非那雄胺还会抑制子宫内和出生后雄性鼠睾丸下降。因此，孕期妇女和儿童应避免接触本品。另有国外文献报道l9例(男l4例，女5例)服用非那雄胺治疗脱发期间发生中或重度抑郁。

非那雄胺与地高辛、普萘洛尔、氨茶碱、华法林、格列吡嗪或安替比林之间无临床显著的相互作用。临床上也未发现非那雄胺与肾上腺素转换酶抑制剂、肾上腺受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂、组胺-受体拮抗剂、强心药硝酸酯类、利尿药、非甾体抗炎药或苯二氮卓类药物之间显著的不良相互作用。非那雄胺与特拉唑嗪、多沙唑嗪的药代动力学相互作用研究表明，特拉唑嗪使非那雄胺的C=ax升高，AUC降低，但合用多沙唑嗪，非那雄胺的药代动力学无显著改变，非那雄胺对特拉唑嗪和多沙唑嗪的药代动力学无明显影响。

5 小结

非那雄胺的药理学作用较为单一，主要是抑制睾酮向DHT的转化，从而降低体内DHT水平。对循环睾酮的影响不大，但对前列腺内睾酮有升高作用。长期服药对PSA有显著降低作用，但可以稳定在一个新的基线水平。该药亲脂性强，在体内分布广泛，经肝脏代谢，主要从粪便和尿路消除，肾脏患者和老年患者均可通过增加粪便排除，以补偿肾脏消除的减弱，因此无需调节剂量。该药在治疗BPH、男性型秃发和预防前列腺癌方面有确切作用，且安全性和耐受性良好；在治疗女性型脱发和减少前列腺手术出血方面也有良好的应用前景，但尚需进行深入的研究。从非那雄胺的药代动力学特点来看，肝脏代谢和胆汁排泄在该药的处置方面具有重要作用。然而目前还没有肝脏疾病对该药代谢影响方面的数据，这方面的研究需要进一步开展。

参考文献：（略）