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肝移植常用的免疫抑制剂及其特性

2009-11-30 15:24:15 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：80 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 一、肝移植常用的免疫抑制剂及其特性　1、肾上腺糖皮质激素　肾上腺糖皮质激素类药物是临床上最常用的免疫抑制剂。超生理剂量的激素有免疫抑制作用，如与FK506和CsA合用效果更显著。在急性排斥反应期 ...

一、肝移植常用的免疫抑制剂及其特性

　1、肾上腺糖皮质激素
　肾上腺糖皮质激素类药物是临床上最常用的免疫抑制剂。超生理剂量的激素有免疫抑制作用，如与FK506和CsA合用效果更显著。在急性排斥反应期，采用大剂量冲击治疗仍是首选抗排斥反应的治疗措施。肾上腺糖皮质激素种类很多，临床器官移植最常用的是强的松和甲基强的松龙。免疫反应是一个极为复杂的过程，糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用。皮质激素在抗原进入前24-48小时应用，其免疫抑制的作用最强。
临床应用：目前用药尚无统一的方案，但总的趋势是为了减少其副作用，无论开始还是长期维持治疗都主张用小剂量。因为从20多年的临床经验看，CsA或FK506与小剂量的激素联合应用，无论在诱导期还是在维持阶段，都能显著减少急性排斥反应的发生率，且药物的副作用明显减少。在移植术后早期诱导免疫抑制时，激素与其他免疫抑制剂合用用以预防排斥反应。一般在术中门静脉开放的同时，快速静脉滴注甲基强的松龙1000mg(儿童可用500mg)术后逐渐减量。3日后改服强的松，每日总量50～100mg开始，然后迅速递减，术后7～10日减至30mg/d。此后在3～6个月逐渐减至维持量15～20mg/d。在维持期，各种不同的免疫抑制剂方案中一般都包括有激素。激素因其价廉，且易于静脉或口服应用，抗排斥作用明确，故是抗排斥反应治疗的第一线药物，抗排斥反应冲击治疗时每日静脉用甲基强的松龙500～1000mg,对激素治疗敏感者往往用药后48～96小时可见明显效果。为了防止排斥反应反跳或近期复发，冲击3日后，重新转为口服，也必须从大剂量开始使用，然后缓慢减量，治疗第10日减至40～50mg/d,1个月左右减至30mg/d,随后渐减至原维持剂量(15～20mg/d).激素一般需终生与其他免疫抑制剂合用。

　2、环孢素A（CsA）
　环孢素A作为器官移植发展进程中的一个里程碑，使临床器官移植进入了一个新的阶段，即CsA时代。环孢素A通过干扰淋巴细胞活性，阻断参与排斥反应体液和细胞机制，从而防止排斥反应的发生。对T和B细胞的活性都有抑制作用，但是它突出的作用是干扰辅T淋巴细胞的功能。

　临床应用：CsA主要在肝脏中代谢并通过胆道系统排泄，因为CsA具有肝毒性，引起胆汁淤积、受损的移植肝对CsA的肝毒性更为敏感、且不能正常对CsA进行代谢，因此肝脏移植手术后口服CsA对胆汁引流系统要求很高。环孢素A的应用没有一个固定的方案，其临床应用过程中必须进行CsA的浓度监测。在设计治疗方案时必须考虑以下因素：1、有效的预防急慢性排斥反应。2、尽量减少CsA的副作用。3、根据联合使用其他免疫抑制剂的种类和剂量，来确定CsA的最佳浓度。4、根据术后不同病程和阶段，确定所需的CSA的浓度。根据以上原则CsA常与其他免疫抑制剂合用，这样能减少CsA的用量，减轻其毒副作用，同时起到增强免疫抑制效果。肝移植常用三联用药：环孢素A+硫唑嘌呤+激素，如果病人不能耐受硫唑嘌呤，则可用环磷酰胺或骁悉替代，如：环孢素A+环磷酰胺+激素，环孢素A+骁悉+激素。

　3、普乐可复（FK506 Tacrolimus）
　FK506是1984年日本藤泽公司在筛选天然免疫制剂时，从一株土壤真菌的肉汤发酵物中提取的大环内酯抗生素。FK506能抑制Th细胞释放IL-2和CTL的增殖，虽然结构与环孢素A迥然不同，但其免疫抑制特性与CsA类似而且效力更强。

　临床应用：同种肝脏移植是FK506应用最多、也是效果最佳的领域。原因可能在于FK506的亲肝作用，并且有试验证明FK506可以促进肝细胞的再生和修复。有研究表明，在接受FK506基础治疗的110例肝脏移植病人中（包括10例第二次或第三次移植者），半年生存率为92％，移植物存活率为88％。与CsA相比，病人生存率明显改善，移植物存活率明显提高，排斥反应发生率降低，激素用量减少，有些病人甚至完全停用激素。与包括CsA在内的常规免疫抑制剂相比，FK506有以下优点：①病人死亡率低。匹兹堡肝脏移植中心的研究认为低死亡率的原因是由于感染引起的致命并发症减少所致。②移植物存活率高，而且移植物功能良好率高。③有临床表现的急性排斥反应发生率低，如果发生排斥反应，使用OKT3进行抗排斥治疗时其用量也较少。④肾毒性及其他副作用相对较少较轻。 ⑤激素用量可以逐渐减少甚至停用，从而减少了与激素有关的并发症，这是FK506应用中的一个最显著的优点。因CsA毒副作用而停用CsA者，改用FK506后可以维持足够的免疫抑制治疗作用，又可使毒副作用减轻；出现激素不良反应的病人改用FK506后，可以减少激素用量甚至停用。如果使用FK506后，出现肾毒性、糖尿病、神经毒性等情况，可以停用FK506而改用其他免疫抑制剂。在改用CsA时，必须先停用FK506 24小时，然后开始服用CsA的初始剂量。

　4、霉酚酸酯
　霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）是霉酚酸（MPA）的一种酯类衍生物，其发挥药效的活性物质是霉酚酸。商品名为Cellcept(骁悉)。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂、可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。所以，MMF作为选择性强的免疫抑制剂，可以控制细胞和抗体介导的排斥反应，抑制抗体形成。

　临床应用：临床初步研究结果表明，MMF可以作为预防排斥反应的基础治疗，一般为MMF代替Aza的三联用药，即CsA＋MMF＋小剂量激素。MMF的用药方法是口服，剂量范围较大，在100～3500mg/kg范围内均能耐受，建议用量是1g，每日2次（2g/d）。因为FK506用于肝移植的效果比CsA好，所以在术后早期免疫抑制诱导时推荐采用FK506＋MMF＋小剂量激素的三联免疫抑制方案。渡过诱导期，大多数肝脏移植受者可能撤除FK506，此后如果移植肝功能正常，维持期免疫抑制剂可采用MMF＋小剂量激素。MMF还可以用作治疗和逆转急性排斥反应。治疗难治性排斥反应的首次剂量为1.5g，每日2次（3g/d）。在治疗排斥反应时，MMF也可以和CsA、激素或抗淋巴细胞球蛋白（ALG或OKT3）合用。更有临床意义的是，MMF有可能治疗和预防慢性排斥反应，这在动物实验中已取得初步结果。MMF在中国肝脏移植病人中的副作用仍有待进一步积累经验，适合国人的剂量仍需进一步探索。

　5、单克隆抗体OKT3
　单克隆抗淋巴细胞球蛋白特异性作用于T细胞亚群上特定的抗原决定簇，其典型代表是针对CD3的OKT3。免疫药理作用包括：清除细胞；封闭功能受体，McAb与T细胞结合并不一定以T细胞的溶解而告终，也可以只占据其抗原的空间位置，遮盖抗原特异性受体，影响T细胞发挥功能；不育性激活等。

　单克隆抗淋巴细胞球蛋白的临床应用：目前正式批准用于临床治疗的单克隆抗体只有CD3McAb。其它的单克隆抗体如CD4McAb、CD25McAb和TNFMcAb也已进入临床试验。在众多的CD3McAb中，OKT3应用最广，疗效肯定。与多克隆抗体抗体一样，OKT3也很少用于预防排斥反应，但是以下情况可以考虑预防应用OKT3：1、移植后肾功能恢复迟缓者。此时预防使用在短期内特别有效，能够降低移植后3个月内急性排斥反应发生率，推迟肾毒性药物CsA的使用。2、接受配型较差的器官或冷缺血时间较长的器官的病人。3、在肝脏移植方面，预防性用药方案OKT3+Aza+Pred比CsA+Aza＋Pred移植后排斥反应发生率低。OKT3为第一线药物抗排斥治疗能使肾移植排斥反应完全逆转，对难治性移植肾排斥的治疗使86.9%患者完全逆转。许多报道OKT3作为"一线治疗"用于移植后2周内出现的急性排斥反应，治疗逆转率90％以上，而大剂量激素的逆转率是70％左右。一项大规模的研究已经表明，OKT3治疗肾移植排斥反应逆转率是81％，心脏移植排斥反应逆转率是85％，肝脏移植排斥反应逆转率是90％，因此，OKT3治疗急性排斥反应的疗效是肯定的。
二、免疫抑制剂应用的几个常见医学问题

　　1、目前免疫抑制剂临床应用分类
　　⑴预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone仍采用以CsA（或FK506）为主的二联、三联或四联用药，预防排斥反应。如CsA（或FK506）＋MMF（或Aza）＋Prednisone。

　　⑵治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等冲击治疗。

　　⑶诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG或ALG、OKT3或OKT4、Simulect或Zenapax等药物，然后用以环孢素为主的二联或三联法。

　　2、免疫抑制剂治疗的主要目标
　　⑴预防急、慢性排斥反应，促进移植受者及移植物长期存活；
　　⑵治疗或逆转排斥反应；
　　⑶减少不良反应，如肿瘤、感染或其他；
　　⑷较好的成本效益。

　　3、免疫抑制剂用药原则
　　⑴急性排斥：早期免疫抑制剂量宜大，后减量维持；
　　⑵个体化原则：再次移植及致敏患者剂量大，老年及亲属供体剂量小；
　　⑶感染和肿瘤为严重后果（剂量累积所致）；
　　⑷急性肾小管坏死阶段：CsA减量，采用MMF、单抗/多抗；
　　⑸不用或尽量停用激素，减少毒副作用，提高存活率及生活质量；
　　⑹慢性排斥治疗无效，尽早透析，再次移植；
　　⑺移植物有长久"记忆"，减停药应慎重。

　　4、临床上理想的抗排斥治疗目标
　　⑴患者存活率大于95％；
　　⑵移植物存活率超过90％；
　　⑶排斥反应发生率小于10％；
　　⑷感染发生率低于10％；
　　⑸淋巴瘤发生率不到1％。

　　5、免疫抑制剂联合应用的基本原理
　　联合用药的原则为选择作用机制互补，而没有毒性叠加或潜在不良相互作用的药物。如果违背这些原则将导致不良结果。例如，同时应用环孢素和FK506将出现不良后果。因为这两种药物都有肾毒性，毒性的叠加进一步加重了肾毒性。尽管FK506和雷帕霉素没有已知毒性的叠加，并且其作用机制也不相同，但它们联用可能具有拮抗作用，因为两者与细胞内同一受体结合。随着对淋巴细胞作用特异性认识的增加，新免疫抑制剂的毒性将更少。在认识排异反应发生机制的基础上根据个体情况合理选择药物，将为临床实践提供最为满意的结果。
三、肝移植术后常用的免疫抑制方案

　　肝脏移植后免疫抑制剂选用和治疗，各单位用法不尽相同，各有自己的经验和体会，但近年多采用三联治疗，即以CsA为主，联合应用小剂量激素和硫唑嘌呤的三联用药模式。应用三联治疗方案，药物间有协同和相加作用，不仅减少了用药剂量，提高了抗排斥反应效应，而且降低了毒副反应，延长了移植肝存活时间。1989年，Starzl等在美国匹兹堡肝脏移植中心倡用FK506逆转肝移植后用环孢素不能控制的急性排斥反应，至此环孢素和FK506"双雄并立"的时代到来。于是临床上有二种方案可供选择，即：CsA+Aza+Pred和FK506+Aza+Pred。

　1、以环孢素A为主的三联免疫抑制方案：
美国匹兹堡大学的免疫抑制治疗方案是：在移植术前让病人口服CsA17.5mg/kg，或静脉注入5mg/kg。移植肝血流恢复后立即静脉注射2mg/kg，术后每8小时静脉注入2mg/kg。能进食后，采用口服CsA17.5mg/kg/d，分2次口服。一般移植后3～6周后减为10mg/kg/d，6个月时为8mg/kg/d。静脉给药应依据肾功能、肝功能和CsA血浓度调整用量，血中环孢素A浓度维持在350～450ng/ml。如联合使用激素时，则在移植肝血供恢复后立即静脉给予甲基强的松龙1000mg。手术后第一日用MP200mg，分4次静脉滴注，此后逐日递减40mg。术后第8日开始改用强的松20mg/d，分2次口服。肝移植术后静脉给予硫唑嘌呤1～1.5mg/kg/d，病人胃肠功能恢复后改用口服硫唑嘌呤2.5mg/kg/d。

　2、以FK506为主的三联免疫抑制方案：
　移植术后立即经静脉给予0.05～0.07mg/kg，每12小时1次。进食后0.1～0.15mg/kg/d，分两次口服，建议术后早期全血血浓度维持在10～20μg/L，以后可适当递减。如果移植肝功能较差，转氨酶高而胆汁量少，建议FK506口服开始剂量0.05～0.075mg/kg/d；如果供体年龄大于60岁，建议FK506减量使用；如果肾功能较差，则暂停使用72小时，或等到尿量大于60ml/h或血肌酐值稳定后再用；如果出现Ⅲ～Ⅳ级肝昏迷，则暂停使用FK506直至病人苏醒。应用FK506同时可合并使用激素；术后第一日开始静脉用强的松100～200 mg/d，每日减量20～40mg/d，到第五日时用量为20～40mg/d，后逐渐减量到术后第9日为5 mg/d，然后改为口服强的松。口服强的松在术后30日为10～15mg/d，术后60日为7.5～10mg/d，减至术后180日为2.5～5mg/d，到术后360日时，在部分经过严格选择的病人中可停用强的松。

　美国的临床监测表明，用ELISA法测定的FK506全血的血药浓度，在术后第1周变异大，第2周到1年血药浓度谷值范围是9.8-19.4ng/ml，一般推荐移植后早期血药浓度维持在10-20ng/ml，术后3个月为5-15ng/ml,3个月后维持在5－10ng/ml。用药最初2周，每周测定血药浓度3次，调整剂量血药浓度稳定后可延长测定间隔时间。如FK506血药浓度大于30ng/ml,则减少FK506 50%用量；如血药浓度在20－30ng/ml之间，则减少20％－40％用量；如血药浓度小于5ng/ml,则剂量加倍。

　霉酚酸酯（MMF）因有阻断T和B细胞增殖作用，1996年经美国FDA批准进入临床应用。MMF没有明显的肝肾毒性，无明显骨髓抑制，不引起高血压和糖尿病，目前临床上已几乎完全替代硫唑嘌呤，构成新的三联用药方案。由于MMF口服不受食物影响，不需浓度监测，应用十分方便。

　3、肝移植急性排斥反应的治疗
　急性排斥反应的治疗方案较多，且能够有效地控制和治疗急性排斥。①目前一般采用大剂量类固醇激素冲击治疗。即甲基强的松龙250～1000mg/d连续使用3天；口服强的松200mg/d，连续3天，以后每日递减40mg，然后40mg/d维持。使用该方案大约70～80％的病人移植肝功能可以改善。如果对上述治疗方案不能控制排斥反应，可以再次使用大剂量激素冲击治疗，约50％病人可能有效。②当激素冲击治疗无效时，加用OKT35mg/d静脉滴注10～14天，对急性排斥逆转率达70～100％。如果没有OKT3，也可使用ALG10～20mg/kg/d，连续使用2～3周。即成为四联用药模式。③FK506对大多数难治性排斥反应均有效，首次静脉滴注剂量0.15mg/kg，然后改0.075mg/kg，12小时1次。2～3天后改口服，剂量为0.15mg/kg，每天两次。FK506现已广泛应用于肝移植预防排斥反应的基础治疗，能明显减少肝移植后的急性排斥、耐激素排斥及难治性排斥的发生。FK506的另外优点是不需三联用药、吸收不受胆汁排泄影响、合用之激素在用药后6～12个月即可停用。另外，MMF也有抗急性排斥反应的作用。如上述药物不能有效地控制和逆转急性排斥反应，或症状加重，或发生移植肝功能衰竭时，应及早行再次肝移植。
四、上海市器官移植研究中心的经验

　自2001年1月11日至2002年9月26日我院移植中心共成功开展了38例肝移植，包括4例肝肾联合移植。本组中有1例重症肝炎肝功能衰竭的患者在术中即发现门静脉血栓形成，予以取栓后行门静脉端端吻合，但术后1周因再次形成门静脉血栓而死亡，其余37例患者和移植物全部存活。7例患者在移植术后1月内发生了1次急性排斥反应，6例经激素冲击治疗后逆转，1例耐激素改OKT3治疗后缓解。4例患者在术后1月内出现1次肺部或腹腔细菌感染，经调整抗生素后均在1周内控制。

　免疫抑制剂的应用方案：人源化单可隆抗体赛尼哌（daclizumab Zenapax）术前1～2小时应用，剂量为50mg，稀释在50ml0.9%的生理盐水中，从外周静脉缓慢注射，时间为15分钟。肝移植术后第一天给予FK506，一般首次剂量为0.10～0.15mg/kg/d。2－3天胃管拔除后改为口服给药，剂量一般为0.12mg/kg/d，每天2次。根据ELISA法测定的FK506全血的血药浓度来进行药物用量的调整，并逐渐减少用量。术后1个月内维持血FK506谷值浓度为9～12ng/ml，第2、第3个月为8～10ng/ml，3个月以后为6～8ng/ml，术后半年维持在5～6ng/ml左右，就能控制排斥反应的发生，且移植肝、肾功能正常。肝移植术前8小时，1.0gMMF口服一次。术后第一天和FK506同时应用，1.0～1.5g/d，早晚各一次。激素的应用一般在术中门静脉开放前，快速静脉滴注甲基强的松龙500～1000mg(儿童可适当减量)，手术后第一日用MP280～320mg，分4次静脉滴注，此后逐日递减40mg。术后第8日开始改用强的松20mg/d，分2次口服。术后1～3个月逐渐减至10～15mg/d。术后3～6个月逐渐减至维持量5～10mg/d。急性排斥反应时采用大剂量类固醇激素冲击治疗，即甲基强的松龙250～1000mg/d连续使用3天。

　总之，Daclizumab（zenapax）免疫诱导下的以FK506为主的免疫三联抑制在肝移植中的应用是有效的、安全的，毒副作用发生率低。本组的临床观察结果提示，FK506在肝移植中是一种有确切疗效的抗排斥基础药，应用剂量适当并且与MMF、激素等药联合，可以预防急性排斥反应的发生，即使发生一些并发症也较容易控制。但是，对于组建恰当的药物组合方案，维持适度免疫抑制，减少药物相关性并发症和治疗费用，我国肝移植领域积累的经验还不够丰富，因此，今后尚需作更深入的研究。