为了探讨GLP-1受体激动剂exendin-4(Ex-4)、抑胃肽（GIP）受体激动剂D-丙2-GIP(DA-GIP)或DPP-4抑制剂(DPP-4i)去氟西他列汀对高脂喂养小鼠是否具有相似的抗糖尿病作用，多伦多大学的研究者对高脂饲养小鼠给予一日2次注射Ex-4、DA-GIP、赋形剂(生理盐水)，或在食物中添加含去氟西他列汀的赋形剂以便持久抑制DPP-4活性。

结果发现，单独给予赋形剂或DA-GIP的小鼠其体重进行性增加，而给予Ex-4或DPP-4i可防止体重增加。Ex-4可改善腹内糖耐量试验(IPGTT)后的口服葡萄糖耐量和胰岛素/葡萄糖比值，DPP-4i无此作用，但其可改善口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后的糖输出和胰岛素水平。DPP-4i能显著降低HbAlc水平，但给药9小时后降糖作用丧失。持续给予DPP-4i可持久改善血糖水平，而DA-GIP或Ex-4治疗小鼠无此现象。DA-GIP可降低胰岛素敏感性并升高血浆瘦素、抵抗素水平，Ex-4或DPP-4i则不然。虽然没有一种治疗可增加β细胞质量块，但Ex-4治疗可使小鼠胰腺Irs2、Egfr和Gck的mRNA转录增加。这些研究清晰地表明，与DPP-4i增强内源性GLP-1及GIP的作用机理相比，肠促胰岛素激动剂的药理作用存在显著差别。
         
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）显示出很好的前景。尽管GLP-1可能受到神经信号的调控，但其主要由肠内的L细胞分泌。活性肽[GLP-1(7-37) 和GLP-1(7-36) 酰胺类]以葡萄糖依赖性促进胰岛素的分泌，即它降低低血糖发生的风险，减少基础和餐后胰高血糖素的分泌，延缓胃排空时间，并通过刺激下丘脑来增加饱腹感。动物和体外实验证明了GLP-1可以增加β细胞增殖和再生，减少凋亡。在这些模型中，除了以上作用外，GLP-1还有其它胰腺外作用，但是这些作用是否也在人体起作用还有待观察。
在循环中，GLP-1在酶的灭活作用下数分钟内可以转变为GLP-1 (9-37)和GLP-1(9-36)，其中起主要作用的是二肽肽酶(DPP-4)，它是一个分布在淋巴细胞，巨噬细胞，内皮细胞以及胰腺，肝脏，小肠、肾脏，肺组织的酶。内皮细胞中存在DPP-4，提示GLP-1在进入微血管的时候，降解就开始了，肝脏中降解50%的蛋白质。由此可以推断，分泌的GLP-1只有大约15%以完整的形态到达胰腺。在糖代谢的调节中，DPP-4可以与其他生物性活肽的代谢有关，例如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，作用于血管的肠内多肽和胃泌素释放多肽。活化的GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)起作用。该受体属于七跨细胞膜的B家族，是异源三聚体的G蛋白偶联受体。除了胰岛朗罕氏细胞外，许多组织表达GLP-1R，包括心脏，中枢神经系统，肾、肺、胃、小肠、垂体以及腹部迷走传入神经的结状神经节和终止于脑干的中央束支。受体是否在骨骼肌、肝脏和脂肪组织中存在还存有争议。
         
由于天然的GLP-1半衰期很短，不适合长期的使用，但是它的非口服使用方式可以在急诊医疗和或手术条件下使患者获益。在长期的治疗中，两个具有代表作用的药物因子关系密切并且还在研究中：1)长效的类似物，或者叫做GLP-1类似物；2) DPP-4抑制剂，或者叫做肠降血糖素增强子。
      
GLP-1类似物
         
有证据表明将GLP-1类似物与白蛋白结合可以减慢它的吸收和降解的过程，并成功的延长了GLP-1的作用。Liraglutide是一种部分的DPP-4-抗GLP-1类似物，它包括精氨酸34位替换赖氨酸，一个谷氨酸和16C的游离脂肪酸加在赖氨酸26位上。这种药物在2型糖尿病患者体内的半衰期为10-12小时(5)，使之一天服用一次可以有足够的疗效。然而，其个体间差异很大，约为40%。Liraglutide降低HbA1c达1.7%，引起体重显著的减轻，抑制血中的胰高血糖素，经体外和啮齿类研究证实它和天然GLP-1一样对β细胞有益。副作用主要为胃肠道不适，但持续时间较短暂。Liraglutide如果与口服降糖药联合可能更为有效。该药物规章备案预定为2010年。Substitution在生物活性肽的研究中，艾塞那肽(人工合成的exendin-4)在钝尾毒蜥的毒液中被发现，并且被美国和欧洲批准用于2型糖尿病患者。艾塞那肽与人类的GLP-1氨基酸序列，有53%的同源点，对DPP4的降解作用有相对抵制。肾脏对这种药物的清除也似乎也较缓慢。艾塞那肽的半衰期为60-90分钟，体内效价比天然的GLP-1高1000倍(7)。若干试验已经证实了，当患者在接受二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类药物治疗血糖没有很好控制时，如果加用艾塞那肽的治疗效果会更明显。艾塞那肽一般一天使用两次，它的降低HbA1c及其它有益作用、胃肠道副作用与长效GLP-1衍生物相似。艾塞那肽无论单独使用还是和二甲双胍或者噻唑烷二酮类联合使用时，低血糖的发生率都很低。有趣的是，一种基于艾塞那肽的长效GLP-1R激动剂被开发出来：艾塞那肽长效释放一种包含3%exendin-4-肽的聚乳酸-乙醇酸共聚物微球悬浮液。在一项为期15周的研究中，每周一次使用这种化合物将导致剂量依赖性的降低HbA1C1.4~1.7%。86%的2型糖尿病患者HbA1c水平控制在7%以下，经过最大剂量（2mg艾塞那肽LAR一周一次）的治疗可以使体重降低大约4kg(8)。因此，这种缓释的制剂被寄予很高的期望。
有几家制药公司已经或者正在研究一种特殊的DPP-4抑制剂，它可以延长GLP-1的半衰期，使血中总的或者完整的GLP-1水平约增加1倍。口服，一周1~2次。与GLP-1类似物不同，DPP4抑制剂不会改变胃的排空时间，很少减轻体重。这种作用至少部分地与其较为温和，仅增加GLP-1水平2-3倍有关。Vildagliptin和sitagliptin，是两种DPP4抑制剂，大部分临床资料是它们提供的。前者已被欧洲批准，后者被美国和欧洲批准。其他DPP-4抑制剂包括saxagliptin和alogliptin (目前处于Ⅲ期)和其他的10种已经进入了临床研发计划。已经被批准的2种药物与二甲双胍和噻唑烷二酮类联合应用时有很好的耐受性，可以额外降低1% HbA1c。最后，DDP-4抑制剂似乎具有与天然GLP-1和GLP-1类似物相同的改善β细胞数量的作用。有些临床观点认为DDP-4抑制剂可作为候选者与二甲双胍一起成为一线治疗药物。
        
自从Gutniak等在人体上进行GLP-1的开创性的，经典的研究以来，使用“人工胰脏”这个术语，使人们对GLP-1本身是否可以改善胰岛素敏感性产生困惑。在上述实验中，直接的作用尚待证明，但是胰高血糖素水平的差异可以解释GLP-1输入过程中葡糖糖输注的减少。虽然一些体外试验证明了GLP-1和GLP-1类似物在外周组织和肝脏的直接作用，但是大部分人体试验不能证明这种直接的作用。
本期JCEM杂志中, Azuma等人在一个随机，双盲试验中，研究DDP-4抑制剂对2型糖尿病患者的胰岛功能和葡萄糖代谢的影响。经过6周vildagliptin治疗，采用2步法高胰岛素钳夹试验证明胰岛素敏感性得到了改善。胰岛素分泌引起的葡萄糖代谢和餐后循环胰高血糖素的分泌分别被改善和降低了50%和16%，正如期盼的那样，尽管在研究前进行了较好的血糖控制，与安慰剂相比，服用vildagliptin对高血糖的控制作用显著加强了。不过这些有益的代谢作用可以被糖毒性和脂毒性较弱所解释。因此，这个试验并没有给出临床上对于葡萄糖代谢直接影响的证据。诚然我们可以假设，但是仍热烈期待调整血糖及糖毒性影响后的研究资料。
         
这些作用不确定性适用于所用的GLP-1类似物。一个方法是用胰岛素将安慰剂控制到相似的血糖水平或药物洗脱期后，评估代谢的情况。另一个方法是：通过对敲除了肠降血糖素受体(DIRKO)老鼠研究，提供GLP-R之外，GLP-1，GLP-1类似物和DDP-4抑制剂作用的重要信息。最近的资料显示给老鼠长期服用vildagliptin后可以降低肝脏脂质代谢相关基因的表达。相反，vildagliptin并没有引起葡萄糖稳态的改变。此外，使用钳夹技术，在同一组中DIRKO老鼠在某些情况下(例如高脂饲养)肠降血糖素受体发出指令可以影响胰岛素作用，而不依赖于刺激胰岛素分泌。
         
注入GLP-1可以减少心肌梗死的面积，这在动物和人体实验上都得到了证实。我们不知道对人体的影响是否直接与心肌的GLP-1R有关还是与继发于代谢环境的改善。GLP-1Rs在大脑中广泛分布，GLP-1还与学习和记忆有关。Lerche等人使用胰腺垂体钳夹和18- flouro-脱氧-葡萄糖PET扫描证明了GLP-1使正常人大脑区域中抑制了血-脑葡萄糖的转移。但是GLP-1也减少了葡萄糖的代谢，说明了GLP-1R参与了神经保护。
         
另一个难以理解的问题是长时期服用GLP-1R激动剂后可以起到保护人体β细胞功能的作用。这方面的文献有限，但是对于糖尿病和高危人群如空腹血糖受损者来说，6周的vildagliptin治疗静脉糖耐量的测定，证实可以增加急性胰岛素反应和胰岛素敏感性。遗憾的是，经过2个星期的洗脱之后，这个有益的作用不会再持续。这个令人沮丧的结果可能是由于治疗周期短有关，或者就是在啮齿类发生的β细胞有益变异没有在人体上发生。目前迫切需要包括GLP-1类似物在内的长期研究。
         
当一种新的药品的问世，其未知的副作用往往成为主要问题。它经常仅在大量患者长期用药后出现。DDP-4在大量细胞的广泛表达是一个令人担心的问题，特别是非选择性的酶DDP-8和DDP-9是有害的。然而，vildagliptin和sitagliptin在其家族中相比其他酶类都是对DDP-4高度选择的。
         
GLP-1的观念是是相当令人感兴趣的，毫无疑问它可以改善2型糖尿病患者的代谢控制。不过目前制药工业也在积极寻找新药，以致我们可以借助基因研究的巨大进步为患者提供个性化的治疗方法。最后，我们不应轻视经典口服药的重要作用，像磺脲类和二甲双胍已经在临床观察了将近半个世纪，现在没有理由抛弃它们。就二甲双胍而言，我们也对其药物遗传学方面有了深入的了解。