再生障碍性贫血的发病率为0.74/10万,其中急性再生障碍性贫血的发病率为0.14/10万,慢性再生障碍性贫血(CAA)发病率为0.60/10万,属临床较常见的血液系统疾病。近年来对该病的诊断治疗,虽然有长足的进步,但目前还是一种难治性疾病.本文综述近年来从的中、西医治疗进展,寻求从的更好治疗方法。
1西医治疗
1.1雄激素雄激素是国内外公认的治疗AA的首选药物。国内文献报道雄激素对CAA的有效率:丙酸睾丸酮44.4%、康力龙59.5%、长效睾丸酮(TLD)60%及78%、达那唑68.2%。邵氏单用TLD治疗的总有效率60%。合用环孢霉素A(CsA)治疗总有效率83.3%。
1.2免疫抑制剂
1.2.1环孢菌素A(CsA)CsA是一种新型免疫抑制剂,已应用于各类不同类型从的治疗,且疗效确切。张氏报道用CsA治疗从368例,总有效率57%,其中CAA59%。单用CsA有效率51%.合用其他药物(雄激素、EPO等)疗效增加。
1.2.2抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)该药用于治疗AA始于20世纪7O年代,国外有效率在30—70%,C.amRta等报道用ALG治疗SAA29例,有效率69%。杨氏等单用法国H—ALG治疗SAA30例,有效率63.3%。储氏用法国PasteurMerieux血清疫苗公司制备的H—ALG合用康力龙、TLD、CsA等治疗SAA50例,三个月有效率46%,9个月有效率78%,一年基本治愈率54%,一年生存率84.9%,四年生存率66.2%。加用造血因子的疗效更满意,一年基本治愈率9o%。优于1992年以前用国产R/P—ATG治疗SAA23例的三个月有效率52.2%。9个月有效率4.4%,一年基本治愈率54%,一年生存率50%。四年生存率30%。
1.2.3大剂量环磷酰胺(HD—CTX)Robert等[6报道采用皿一CTX45mg,l【g.d连续4d治疗lO例SAA,结果7例完全缓解,随访没有出现克隆性病变。丁氏”应用HD—CT(dl800mg、d2800mg、d31600mg、d41600mg)静脉点滴配合康力龙治疗68例SAA,有效率54.4l%,且没有发现近期及远期严重并发症。
1.3免疫调节剂(免疫刺激剂)
1.3.1植物血凝素(PHA)向氏用血凝素(PHA)骨髓腔内注射,配合654—2、康力龙治疗CAA56例,治愈率57.1%、缓解率23.27%、总有效率96.4%。
1.3.2左旋咪唑1978年开始采用左旋咪唑治疗CAA。目前临床主要是联合应用。苏氏用左旋咪唑加用心得安、康力龙治疗AA80例,近期有效率87.5%,随访l4年有效率76.25%。
1.4造血生长因子
造血生长因子单用治疗从报道较少,一般都是配合应用。已试用于临床的造血因子有粒一单核细胞集落刺激因子(GM—CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-1(IL一1)、白细胞介素3(IL-3)、促红细胞生成素(EPO)及干细胞因子(SCF)。吴氏[JO]采用一叶秋碱、左旋昧唑合用雄激素、G-CSF、EP0治疗从,加用G-CSF、EP0组有效率72.2%,好于未用G-CSF、EPO组的55.5%。
1.5脐血
脐血中含有丰富的重建造血功能较成人骨髓强的造血干细胞/祖细胞(HSC/HPC);CFU-GM、粒系祖细胞集落(CFU-G)、红系祖细胞集落(SFU-E,BFU-E)含量也相当丰富;还具有多种造血刺激因子及基质细胞。据目前的报道来看,一般需配合其他药物(雄激素、CsA、EP0等)共同治疗,治疗CAA的总有效率在85%左右,经对照比较疗效明显优于未用脐血组。
1.6胎肝及其制剂
国内外已将不同的胎肝制剂(如人胚胎素、胎肝无细胞悬液等)用于从的治疗,并取得了较好的临床疗效。赵氏”报道其与康力龙等合用对CAA治愈及缓解率为44.15%、总有效率81.53%。其作用机理可能与造血干细胞和无细胞胎肝成分的刺激作用以及非特异性的免疫刺激有关。人胚素是人胚胎肝脏中提取的生物活性物质,含有班.o、集落刺激因子(CSF)、SCF等,对血细胞的生成具有明显的促进作用。
1.7造血干细胞移植术
PasswegJR等报道了1976-1992年由179个中心报告到国际骨髓移植登记处的1305例,进行l-lf.A相合的兄弟姐妹为供者的allo—BMT患者的长期存活的情况。该研究按3个时间段进行观察。19761980(Ⅱ=186),19811987(Ⅱ:648)和1988—1992(Ⅱ=471)比较了5年存活率,分别为48±7%,61±4%,66±4%。但国内缺乏大样本报道,成功报告少。1.8其他
杨氏采用部分脾栓塞术(栓塞面积50%)治疗CAA1例,停药2月余,一切正常,已恢复工作。切脾及脾栓塞术不是常规疗法,临床一般不主张采用。汪氏提出用小剂量H2受体阻滞剂(甲氰咪胍)阻断AA患者的CD8+细胞的H2受体,解除其对造血的抑制的新方法。张氏l采用大剂量丙种球蛋白治疗l例纯红细胞AA,疗效较好。苏氏采用甲氨蝶呤联合CsA治疗4例SAA,其中3例有效,l例死于脑出血。
2中医治疗
2.1辨病加辨证
孙氏用补肾生血胶囊I号和Ⅱ号分别治疗CAA肾阴虚型及肾阳虚型,共计35例。其中肾阴虚型22例,治愈及缓解率36.4%、有效率81.8%;肾阳虚型l3例.治愈及缓解率76.9%、有效率92.3%。总有效率85.7%.高于康力龙对照组的73.33%(P<0.05)。周氏把AA分为脾肾阳虚及脾肾阴虚型两型进行辨证治疗,分别给以生血I号和Ⅱ号合剂,共86例,平均治疗1.2年,总有效率86.9%,高于康力龙对照组(3O)的56.67%,两组比较P<0。.05。阎氏治疗儿童CAA48例,辨证分型阳虚型、阴虚型、阴阳两虚型的治愈及缓解率分别为73.68%.33.3%.41.18%,总有效率分别为89.47%.66.67%.82.35%。
2.2辨病不辨证
柯氏[21用生血糖浆(健脾补肾中药为主)治疗CAA67例.治愈及缓解率74.5%、总有效率97.7%。王氏用补肾活血汤治疗AA30例(其中CAA25例).治愈及缓解率63.3%、总有效率76.67%。魏克民教授引用叶绿素铜钠盐治疗CAA120例,有效率82.5%。高于康力龙对照组(40例)的60%(P<0.01)。刘氏用清热解毒、益气养阴中药组成血泉片,.治疗65例CAA,其中lO例加服康力龙,有效率89.2%。复方皂矾丸临床应用组报道治疗AA100例,总有效率82%,其中单用复方皂矾丸组2O例,有效率75%,复方皂矾丸加康力龙组7O例,有效率84.3%,复方皂矾丸加中药组l0例,有效率80%,明显好于对照组(单用康力龙29例),有效率37.9%,两组比较有显著性差异(P<0.005)。
3中西医结合治疗
3.1辨病不辨证
3.1.1中药合用雄激素
柯氏r2¨用健脾补肾的生血糖浆与雄激素等联合治疗CAA48例,治愈及缓解66.7%、总有效率95.8%。该组病例多为雄激素治疗半年以上疗效不佳者,加用中药后血象逐步上升,但骨髓巨核细胞需继续治疗l一3年才能恢复正常。周氏补肾为主合用丙酸睾丸酮等治疗CAA45例,缓解率56.4%、总有效率89.1%。周氏对各种病情的慢性病例均先用中医药治疗,半年不效再加西药治疗。刘氏用补肾活血法治疗CAA43例,治愈及缓解率58.1%、总有效率93%。罗氏用补肾活血法加小剂量康力龙(2mg/d)治疗20例,有效率90%,高于中药对照组的60%P<0.05)和康力龙对照组的60%(P<0.01),而且肝功能损害只有2例,对照组9例肝功能损害。元氏用熟地多糖口服液加康力龙治疗34例CAA,有效率85.3%,高于康力龙对照组的58.8%(P<0.05)。郭氏采用补肾健脾活血解毒汤合用康力龙及一叶秋碱治疗22例CAA,有效率90%,高于康力龙对照组的78%(P<0.05)。李氏”用口服足卫和荣汤和康力龙并骨髓内滴注复方丹参注射液治疗CAA18例,有效率83.3%。3.1.2中药合用CsA虞氏用二黄桑椹子汤加味联合赛斯平(CsA)治疗重型AA32例.有效率71.9%。
3.2辫病加辨证
孟氏在康力龙及一叶秋碱等治疗基础上.按肝肾阴虚,脾肾阳虚,’肾阴阳两虚进行辨证治疗,有效率达93.7%,高于西药对照组的84%(P<0.01),张氏在脐血输注的基础上,加用按辨证分型(气血两虚,肾虚及急痨髓枯)的中药治疗43例儿童AA,有效率79.1%,高于CsA对照组的56.5%(P<0.05)。李氏治疗3O例成人AA,根据中医辨证分型分为肾阴虚,肾阳虚,肾阴阳两虚进行治疗,有效率93.3%,高于脐血对照组的72.2%(P<0.05)。黄氏按中医辩证将CAA分为肾阴虚、肾阳虚和阴阳两虚三型,以补肾生血为主合用康力龙等作为基础治疗;再据病情轻重分为进展期、稳定期和缓解期三期,按各期的特点加用其他中西药治疗。所治CAA95例,治愈及缓解率56.8%、总有效率72.7%。辩证分型主要是强调治本.分期论治主要是兼顾治标,两者结合标本兼治,把握住了病情变化的本质,顺应了病理生理特点。
4小结
4.1西医的特点
近年来,随着雄激素、CsA、ALG/ATG、造血生长因子等在临床的广泛应用,积累了丰富的经验教训,西医治疗AA取得了较好的成绩,特别是SAA治疗取得了长足进步。雄激素通过促进EPO、GM-CSF等的释放,直接刺激造血干细胞增殖、分化,使造血细胞内受体的数目增加,调节T细胞白介素的生成,达那唑还有抑制抑制性T细胞的功能。CsA通过调节T细胞亚群比例,抑制T细胞表达白细胞介索一2受体(IL一2R)、生成白细胞介素一2(几一2)及T细胞对几一2的反应性,抑制T细胞生成γ-干扰素(INF-7)及a肿瘤坏死因子对造血的负调节,间接提高粒单祖细胞集落(CFU—GM)生长。ALG/ATG通过其淋巴细胞毒作用去除抑制T淋巴细胞对骨髓造血的抑制效应,同时具有诱发T细胞增殖,刺激生成IL一2和其它造血因子,两者同时作用,但以免疫抑制为主。造血生长因子、脐血、胎肝及其制剂在临床主要是支持和辅助治疗,可以明显提高疗效。虽然有HI)一CTX、甲氨蝶呤、甲氰咪胍及心得安治疗从的报道,缺乏大样本的研究,需要进一步观察证实。由于各种原因国内造血干细胞移植治疗SAA成功的较少,有条件的医院可以进行这方面的研究。西医治疗量效关系明确,但费用昂贵、且副作用较大,患者及家庭难以承受。
4.2中医的特点
中医治疗从取得了较好的成绩,但显效较慢,对SAA疗效较差。中医治疗从主要分为辨病结合辨证和辨病不辨证.辨证主要从。虚、痰、毒人手。辨病治疗采用固定复方或单方,从复习的文献来看,疗效在80%以上,最好的达到97.7%,中医的优势在于治疗注意了个体差异,针对性较强,且不良反应少,但由于临床研究设计缺乏统一性和规范性,主观性强,没有真正意义的双盲研究,更缺乏大样本、大规模和多中心的系统研究,重复性差,缺乏客观依据。难以令人信服,更难以推广应用。固定复方或单方治疗从取得了较好疗效。值得进一步研究其作用机理。
4.3中西医结合
文献研究发现,在从的治疗方面,中西医结合疗效比较满意。优于单纯用中药或西药。中西医结合能取长补短,充分发挥中、西医各自的优势,且可减少西药的用量,减轻西药的不良反应,缩短疗程,巩固疗效。由于临床研究不规范和样本小,中西医结合疗效需要进一步观察,可以采用循证医学方法,对目前的治疗方案进行比较、筛选、优化和设计,组织进行大样本、大规模和多中心的系统研究,寻求治疗从的理想、有效、经济的中西医结合方案。