| 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年其发病率呈逐年上升的趋势，严重威胁着妇女的健康。综合治疗的应用显著地提高了乳腺癌的治疗效果，但仍有相当一部分患者复发或对常规治疗耐药。随着分子生物学技术的发展，分子靶向治疗逐渐成为乳腺癌治疗的热点，其中赫赛汀(曲妥珠单抗)就是分子靶向治疗的代表。 针对HER2受体的靶向药物——曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀) 曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)的临床应用 人类表皮生长因子受体2(HER2)在约20%～30%的乳腺癌组织中过度表达。HER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下降，预示某些化疗和内分泌药物耐药。 曲妥珠单抗是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可以特异地靶向结合HER2受体，是第一个用于临床的靶向治疗药物，可单独作为二线三线治疗或与紫杉醇联合用于HER2阳性乳腺癌的治疗。 H0649g试验共有222例HER2高表达疾病进展后接受过化疗的转移性乳腺癌患者入组，进行曲妥珠单抗单药二线治疗[1]。结果示客观有效率(ORR)为15 %，中位疾病进展时间(TTP)3.1个月，中位生存时间(MST)13个月，中位治疗有效持续时间9.1个月。H0650g试验则是观察曲妥珠单抗单药一线治疗HER2高表达且疾病进展后未接受化疗的转移性乳腺癌的疗效。114例患者ORR为26%，12%患者疾病稳定期超过6个月，TTP为3.1个月，MST为24.4个月。这2个临床试验结果显示，曲妥珠单抗一线、二线解救治疗HER2高表达，转移性乳腺癌可产生持久的、客观的疗效，且不良反应小，患者多良好耐受。 曲妥珠单抗单用有效率为11%-36%，与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。H0648g试验对比了单用化疗与化疗加曲妥珠单抗应用于HER2高表达、转移性乳腺癌的一线解救化疗的疗效[2]。结果显示，联合治疗组患者的肿瘤缓解率、肿瘤进展时间和整体生存都得到了显著提高，联合治疗组TTP由单用化疗组的4.6个月延长到7.6个月。亚组分析中，紫杉醇加曲妥珠单抗亚组，与单用紫杉醇相比，ORR从17%提高到41%；有效持续时间从4.5个月提高到10.5个月。曲妥珠单抗加AC(环磷酰胺加阿霉素)亚组与单独AC亚组比较，ORR从42%提高到56%；有效持续时间从6.7个月提高到9.1个月。M77001试验则是对比单药多西紫杉醇和多西紫杉醇加曲妥珠单抗一线挽救治疗HER2高表达、转移性乳腺癌的疗效[3]。186例患者随访2年后，联合组疗效明显优于单药组。总体生存率分别为61%和34%；MST分别为31.2个月和22.7个月；TTP分别为11.7个月和6.1个月。曲妥珠单抗联合化疗较单用化疗疗效显著提高，能明显延长患者生存期。这2个试验为曲妥珠单抗加紫杉醇或多西紫杉醇——目前HER2阳性转移性乳腺癌一线解救治疗标准方案提供了循证医学证据，但在此基础上再联合其他化疗药物并不能提高治疗效果。2006年美国临床肿瘤学年会(ASCO)年会上，报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验(BCIRG007)的结果[4]，该试验在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中，比较了TCH (多西紫杉醇＋卡铂＋曲妥珠单抗)与TH(多西紫杉醇＋曲妥珠单抗)的疗效，研究表明，曲妥珠单抗联合多西紫杉醇是治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。 目前，在全世界范围内开展了4个大规模的临床试验，拟确立曲妥珠单抗在HER2高表达、早期乳腺癌辅助治疗中的地位。2005年ASCO公布了其中3个临床试验结果。NSABP B-31 试验和NCCTG N9831试验结果显示，中位随访时间为2年时，联合曲妥珠单抗组与单用辅助治疗组相比，可使复发转移相对危险性减少52%；两组2年无进展生存率(PFS)分别为87 %和75 %，2年总生存率(OS)分别为94%和92%，联合组优于单用辅助治疗组[5]。HERA试验[6]是对HER2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4个周期化疗后，分为曲妥珠单抗治疗1年(1694 例) 、2年(1694 例) 和观察对照组(1693例)3组，应用1年曲妥珠单抗组与观察组比较，能够使复发转移危险性减少46%；2006年再次报道，2年无复发生存率曲妥珠单抗组与未用组分别为85.8%和77.4%，但对于应用2年后是否有更好的疗效，还需进一步随访观察。2007年ASCO进一步报道NSABPB-31临床研究结果，治疗3年随访DFS危险比为0.48，OS的危险比为0.67。试验中曲妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组使乳腺癌的复发风险降低52%，死亡风险降低33%。 曲妥珠单抗新辅助疗法(NOAH)研究结果表明，曲妥珠单抗+新辅助化疗，出现肿瘤根除(病理学结果)疗效的患者人数几乎是单独应用新辅助化疗的2倍(43% vs 23%)。疗效的改善不但导致更多的患者可以选择保乳术来治疗，而且可改善患者的生存率。2007年的乳腺癌论坛上报道了另一项曲妥珠单抗用于乳腺癌新辅助治疗的结果，曲妥珠单抗可以显著改善HER2阳性乳腺癌患者的疗效(45.5%)，但心脏方面的毒副作用并没有增加，而曲妥珠单抗联合多西紫杉醇的方案则导致了血液系统损害的加重。 在曲妥珠单抗联合化疗进展后，改用其他曲妥珠单抗联合方案仍然有效。III期临床试验GBG26的研究结果证实，HER2阳性的转移性乳腺癌患者在曲妥珠单抗联合化疗治疗进展后，继续希罗达和曲妥珠单抗治疗，有效率提高了近一倍(48% vs 27%)，无进展生存时间显著增加(36.9周vs24.3周)，总生存显著改善(25.5月vs20.4月)。 除了化疗药物外，曲妥珠单抗与内分泌药物联合也有协同作用。2006年圣安东尼奥乳腺癌峰会上报道了一项曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2(+)激素敏感性转移性乳腺癌的临床研究结果，比较了单用阿那曲唑或阿那曲唑联合曲妥珠单抗的疗效。研究结果显示，联合治疗组和单独内分泌治疗组两者ORR、临床获益率(CBR)、PFS、TTP和OS期分别为:20.3%对6.8%，42.7%对27.9%，4.8个月对2.4个月，4.8个月对2.4个月，28.5个月对23.9个月。 赫赛汀的不良反应 2007 年ASCO也报道了NSABP B231在心脏毒副反应方面5年随访的结果，曲妥珠单抗联合化疗组充血性心力衰竭心脏不良事件发生率3.8%，对照组为0.9%。心脏不良事件发生率仅与年龄、高血压、基线左室射血分数(LVEF)相关，与吸烟史、肿瘤部位、是否接受放疗、糖尿病、高脂代谢以及心脏病家族史无关。考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议曲妥珠单抗与蒽环类药物联合，曲妥珠单抗可以在AC方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯使用。目前曲妥珠单抗治疗的推荐用法为：首剂4mg/kg，静脉滴注，以后每周维持剂量2mg/kg；或者6mg/kg，每三周一次，疗程为1年，建议每三个月一次进行心功检查。 |
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 11511 | 赫赛汀 | 注射用曲妥珠单抗 | Genentech Inc. | 440mg | 支 | 24510 |