2004年ASCO大会上发表了来自谢菲尔德大学Powles T教授的文章，证明了氯膦酸二钠胶囊（固令）可显著延长可手术早期乳腺癌患者生存并预防骨转移。这将成为一种可以延长乳腺癌患者生存的新的治疗途径。

该临床试验从1989年开始，经过了长达10年的随访，共观察了1069例早期可手术乳腺癌患者。结果显示，术后辅助治疗同时服用2年固令，在服药期间可显著减少患者骨转移的比例达45%(P=0.031)；在5年随访期间，骨转移减少31%(P=0.043)；而在10年随访期间，固令可显著减少患者死亡风险达23%(P=0.048)，延长生存时间达2.3年。而对于II/III期乳腺癌患者，死亡风险降低达26%(P=0.041)。这篇报道从另一个角度证明了口服固令(氯膦酸二钠)对于患者的远期生存有着积极的影响。
　　
早在1998年海德堡大学的Diel IJ教授就在《新英格兰医学杂志》报道了氯膦酸二钠对早期乳腺癌的疗效。共有302名患者入组，氯膦酸二钠组的死亡率较对照组低达11%(P=0.001)，同时内脏转移率也减少了11%(P=0.003)。这是有关氯膦酸二钠延长患者生存的最初探索。之后，在2001年《英国血液学杂志》上，谢菲尔德大学的McCloskey EV教授经过8.6年的随访，报道了对于非骨折亚组的多发性骨髓瘤患者，口服固令可以延长中位生存期22个月(P=0.004)。
　　
经过长期的临床实践和多宗大样本的临床研究，证明了长期口服固令可以令乳腺癌和多发性骨髓瘤患者的远期生存受益。这得益于固令可以持续地打破肿瘤细胞和破骨细胞由细胞因子介导的恶性循环(Vicious Cycle)，同时减少二次转移(Secondary Metastasis)。
　　
值得一提的是，在Powles教授的研究中，固令组和安慰剂组相比较，仅仅增多了腹泻的发生率，10年中没有发生一起严重的不良反应。每年全球有230,000患者口服固令治疗，作为一种不含氮的双膦酸盐，固令的安全性被公认为是非常好的

固令注射液说明书
【通用名】氯膦酸二钠注射液

【商品名】固令注射液

【曾用名】骨膦注射液

【适应症/功效】 静脉用氯膦酸二钠适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症。

【英文名】Disodium Clodronate Injection

【汉语拼音】Lülinsuan Erna Zhusheye

【主要成份】为氯膦酸二钠，化学名为二氯亚甲基二磷酸二钠

【分子式】CH2Cl2Na2O6P2?4H2O

【分子量】360.92

【性状】本品为无色澄明液体。

【药理毒理】

药理学:氯膦酸二钠用于治疗骨骼疾病。氯膦酸二钠注射液的活性成份为氯膦酸二钠。氯膦酸盐在化学上属双膦酸盐，是天然焦磷酸盐的一种类似物。氯膦酸盐与含矿物组织如骨骼具有强的亲和性，可抑制这些组织中可能由恶性肿瘤引起的异常增强的骨吸收。因此，患者在氯膦酸二钠治疗期间，升高的血清钙浓度下降，骨折危险也降低。

毒理学:小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小种猪，240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性，可能是由低钙血症引起。毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官(括号内是观察到的变化):骨骼(与氯膦酸盐药理作用有关的硬化)、胃肠道(刺激)、血液(淋巴细胞减少、对止血的影响)、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该变化与氯膦酸盐的药理作用有关。氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。大鼠和小鼠研究中没有观察到致癌作用。

【药代动力学】分布与消除:氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为20-50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的相:分布相半衰期约为2小时，而消除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾脏消除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有80%出现在尿中。与骨结合的部分(约占吸收量的20%)排泄更慢，肾清除率约是血浆清除率的75%。

对于患者的药代动力学特性:因为氯膦酸盐影响骨骼，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗活性或药物不良反应之间并无明确的关系。除能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

【用法用量】肾功能正常的成年患者:必须保证足够的水量摄入，并应在治疗前和治疗期间监测肾功能和血清钙浓度。输注氯膦酸盐后，不同患者维持临床可接受的血清钙浓度的时间长短有显著差异。必要时可重复输注以控制血清钙水平，或选择口服氯膦酸二钠治疗。氯膦酸二钠静脉输注时，每日剂量为300mg(1支5ml安瓿)，用500ml盐水(9mg/ml氯化钠)或5%葡萄糖(50mg/ml)溶液稀释。配制好的溶液的输注时间应至少超过2小时，连续输注几天直至达到正常血钙水平，通常在5天内即可实现。正常情况下，这种连续治疗不应超过7天。

【不良反应/副作用】最常报告的与氯膦酸盐有关的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻。有至多10%的患者发生。但这些反应通常很轻微，且多发生于大剂量时。氯磷酸二钠治疗曾偶尔引起甲状旁腺素和转氨酶血清浓度升高。这些变化通常是一过性的且极少超过实验室参考范围的二倍。亦曾报告有碱性磷酸酶血清浓度的改变及无症状的低钙血症。此外，有报告个别病例还发生了类似于过敏反应的呼吸功能损害或已有阿司匹林过敏哮喘的患者的呼吸功能损害，以及皮肤反应。曾有可逆性蛋白尿、血清肌酐升高和肾功能障碍的报告。但是，因为大多数患者都已到了疾病晚期，所以尚不能确定氯膦酸盐治疗导致肾功能障碍的作用。

【禁忌】氯膦酸二钠不应与其它双膦酸盐同时使用，或用于已知对双膦酸盐过敏的患者。

【注意事项】在氯膦酸二钠治疗期间，必须保持足量的液体摄入。静脉内输注氯膦酸二钠，或高钙血症患者或肾衰患者采用氯膦酸二钠治疗时，这一点尤其重要。氯膦酸盐主要经肾消除。因此，肾功能衰竭患者应慎用氯膦酸二钠(参见【用法用量】)。氯膦酸盐静脉给药可能会引起肾功能障碍，尤其当输注速度太快或所用剂量明显高于推荐剂量时。

【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不清楚氯膦酸盐是否会损伤胎儿，或影响生殖，或经人乳分泌。孕妇或哺乳期妇女不应使用氯膦酸二钠，除非治疗裨益明显超过所有风险。

【儿童用药】尚未确定氯膦酸二钠在儿科患者的安全性和有效性。

【老年患者用药】对老年患者没有特殊的剂量建议。

【药物相互作用】氯膦酸盐与二价阳离子可形成难溶的复合物。在同时使用氯膦酸盐与非甾体消炎止痛药(NSAIDS)的一些病例，曾有肾功能障碍的报告。由于发生低钙血症的风险增加，氯膦酸盐与氨基糖苷类抗生素同时使用时必须特别小心。曾有报告，氯膦酸盐与磷酸雌莫司汀同时应用时，可增加磷酸雌莫司汀的血清浓度。

【药物过量】药物过量时应采取对症治疗。必须保证足够的水量摄入，并监测肾功能和血清钙浓度。

【贮藏】（溶液稀释后必须在12小时内使用）贮存在室温15℃-25℃，避免阳光有潮湿。

【有效期】2年

临床研究：

为了观察骨膦联合化疗，治疗骨转移癌的止痛效果及修复溶骨性病灶的疗效。选取30例骨转移癌，其中乳腺癌19例、肺癌11例，均经病理和／或细胞学确诊为恶性肿瘤并经X线、CT、ECT检查证实的单发或多发性骨转移，临床症状有不同程度骨痛，部分伴有功能障碍，均为复治病例。在应用骨膦前给予联合化疗，化疗结束后，应用骨膦300mg溶于500ml生理盐水中，缓慢静滴，1次／日，连用5日，之后改服骨膦胶囊800mg，3次／日，连用16日。3周后重复使用。21天为一周期，2周期为1疗程，连用2疗程。2疗程后评价疗效。结果显示，CR8例、PR10例、MR8例、NR4例，CR＋PR＋MR总有效率86．6％；CR1例、PR7例、NC17例、PD5例，CR＋PR总有效率26．6％。毒副反应：骨膦应用后有轻度恶心和腹泻，1例腹泻，1例头晕、乏力，继续治疗后症状自行减轻。说明骨膦能较好的控制骨转移性疼痛及修复骨溶性病灶，减少或延缓溶骨性并发症的发生。是一种安全有效、耐受性良好的药物，早期，重复，多疗程应用及联合化疗可明显改善骨转移患者疼痛，提高生存质量，延长生存期

贮藏/有效期
室温(15-25°C)贮藏。针剂有效期为2年，片剂、胶囊的有效期为3年

制造商：先灵

包装/剂型

胶囊 400 mg x 60 粒 (¥1380)
注射液 300 mg/5 mL x 5 安瓿 (¥1200)
片剂 800 mg x 30 片 (¥1450)
固令 Bonefos氯磷酸二钠胶囊