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加巴喷丁治疗儿童难治性癫痫疗效观察

2010-01-13 12:05:54 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：53 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的：观察国内新型抗癫痫药加巴喷丁（迭力）对小儿难治性癫痫的疗效。方法：采用开放、前瞻性方法，7个月内连续入组于本院癫痫中心同一医生（通讯作者）处就诊的小儿难治性癫痫病人，取得家 ...

【摘要】
目的：观察国内新型抗癫痫药加巴喷丁（迭力）对小儿难治性癫痫的疗效。方法：采用开放、前瞻性方法，7个月内连续入组于本院癫痫中心同一医生（通讯作者）处就诊的小儿难治性癫痫病人，取得家长同意并随访。观察发作控制的效果和药物副作用。加巴喷丁起始剂量20～30 mg/kg［(28.6±7.5)mg/kg］，逐渐加量，3 d加至目标剂量。结果：42例入组，男37例，女5例。全部起病年龄在18岁以前，入组时年龄1.7岁至23岁，中位数年龄10岁。部分性癫痫37例，症状性婴儿痉挛5例。入组前使用过4种以上、平均6.5种抗癫痫药（中位数6）。其中2例因1周内病情明显加重放弃加巴喷丁治疗。1例回家后自动放弃使用加巴喷丁。治疗观察时间最少20 d，最长84个月（7年），平均（589.5±967.6） d，中位数90 d。9例能长期保持服药［（76.9±17.3）月，中位数83个月］，7年保留率21%（9/42）。5例（12%）发作完全停止，其余发作同治疗前。治疗中10例发作加重，其中4例与加巴喷丁有关。10例开始有效，1个月内发作复发如治疗前（机体对药物产生耐受性）。对婴儿痉挛无效。3例轻度睡眠增加，不影响日常生活。未发现其他明显副作用。结论：虽然经过平均6.5种以上抗癫痫药物治疗失败，加巴喷丁仍然可以使12%的病人达到无发作，而且没有明显副作用。加巴喷丁可以作为小儿难治性癫痫的一种治疗选择。

【关键词】癫痫；儿童；难治性；加巴喷丁

Effect of Gabapentin on Childhood Refractory Epilepsy

SONG Ping, LIAO Jianxiang, ZHANG Jiaosheng, WANG Xinjuan,HU Yan,CHEN Li,LI Bin,HUANG Tieshuan,XIAO Zhitian,LI Chengrong

Shenzhen Children’s Hospital of Guangdong Province, Guangdong Shenzhen 518026, China

［Abstract］Objective: To observe the effect of gabapentin on refractory epilepsy in children. Methods: Children with refractory epilepsy who visited a single pediatric neurologist in our hospital for treatment within 7 months were consecutively recruited on agreement of their parents and followed up in an open, prospective study. The first dose of 20～30 mg/kg (28.6±7.5, averagely) of gabapentin was followed with increased doses in 3 days. Side effects and the effects on seizure control were observed. Results: Fortytwo patients (37 male and 5 female) who had their first seizures before 18 years old were involved in this study with an age range of 1.7 to 23 years old and median age of 10 years old. There were 37 cases with partial epilepsy and 5 with infantile spasms, all of which had used more than 4 kinds, and averaged 6.5 different antiepileptic drugs. Two patients stopped using gabapentin because of significantly increased seizures within a week. One patient stopped using gabapentin on their own after going home. The observation duration was from 20 days to 7 years and the median duration was 90 days. Five patients became seizurefree. The total efficacy was therefore 12% (5/42). Ten patients experienced increased illness during the study, 4 of which were gabapentin related. The other 10 patients had reduced seizures at the　beginning, and there was recurrence of seizures in 1 month (drug resistance developed). Gabapentin was invalid to infantile spasms. Mild sleep increased in 3 patients but with no effect on their daily lives. No other side effects were observed. Conclusions: Gabapentin does not have significant side effects and can reduce seizures of 21% of patients with childhood intractable epilepsy, for whom an average of 6.5 different antiepileptic drugs had failed to do so. Gabapentin can, therefore, be a choice for the treatment of refractory epilepsy in children.
［Key words］ Epilepsy; Children; Refractory; Gabapentin

新型抗癫痫药加巴喷丁（gabapentin）是20世纪90年代在国外上市的新一代抗癫痫药物，国外商品名为Neurontin，文献报告其具有较好的抗癫痫作用及安全性。临床用于难治性癫痫的添加治疗，对多种发作及难治性癫痫具有良好的疗效。国内尚未有儿童使用本药物的临床病例报道及安全性评估。该研究评价加巴喷丁在儿童难治性癫痫中使用的有效性及安全性。

1 对象与方法

1.1 诊断标准
　　
所有病例均符合难治性癫痫标准［1，2］。主要特征为经过专科医生系统规范治疗，使用3种或3种以上抗癫痫西药治疗失败。

1.2 临床资料

从1999年10月～2009年3月加用加巴喷丁且符合诊断标准的全部病例，临床试验工作至2007年1月全部完成，共有42例入组。男37例，女5例，年龄范围为1.7～23岁，中位数年龄10岁。符合条件的病例连续入组。

入组标准：起病年龄小于18岁癫痫患儿；符合难治性癫痫标准，基础发作频率至少1次/月；无神经系统进展性疾病；愿意参加并良好合作者。排除标准为：不符合入组标准者；严重肝、肾功能受损，白细胞≤4.0×109/L；合作不良者；同时接受其他药物临床观察者；合并全身其他严重疾病，如肿瘤等。

1.3 研究方法

采用开放、前瞻性调查方法，对所有确诊者的发病年龄、发作类型、发作频繁程度、治疗前后发作情况进行分析。对所有患儿进行血、尿常规、肝功能、肾功能、电解质检测。

1.4 治疗方法

所有难治性癫痫患儿加用加巴喷丁（迭力，徐州恩华制药公司）。起始剂量20～30 mg/kg，逐渐加量，3 d加至目标剂量，平均剂量（28.6±7.5）mg/kg。

1.5 疗效评估及统计方法

1.5.1 各个患者自身对照

以治疗后与治疗前发作次数减少的百分率作为主要疗效指标。至少治疗2周，治疗期间不改变原有治疗。无效、病情加重或开始有效后无效（耐药）则终止治疗。2～4周内逐渐减量、停止服用加巴喷丁。

1.5.2 疗效判定

完全控制：无发作；显效：发作控制≥90%；有效：发作控制≥50%；无效：发作控制＜50%。总有效率=完全控制率+显效率+有效率。观察20 d发作频率无减少或增加认为无效。

1.5.3 安全性观察

包括发生不良事件的观察、实验室检查（肝、肾功能、血尿常规）和生命体征方面如血压、心率、呼吸频率等的改变。

2 结果

2.1 治疗有效率

42例入组，男37例，女5例。全部起病年龄在18岁以前，入组时年龄1.7岁至23岁，中位数年龄10岁。部分性癫痫37例，症状性婴儿痉挛5例。入组前使用过4种以上、平均6.5种抗癫痫药（范围4～10种，中位数6种）。发作基础频率：不同类型发作频度明显不同，部分性发作较少，而痉挛发作则较频繁。发作频率范围：每月1次至每日25次［（89.3±144.7）次/月，中位数23.5次/月］。治疗观察时间最少20 d，最长7年，中位数90 d。疗效不满意者、病情加重或耐药者放弃治疗。评估结果：5例发作完全停止，故总有效率12%（5/42）。治疗中10例发作加重，其中4例与加巴喷丁有关。10例开始有效，1个月内发作复发如治疗前（机体对药物产生耐受性）。9例长期随访至2009年4月，坚持治疗（76.9±17.3）月，中位数83月。5例到末次随访仍然无发作，另外4例发作恢复到治疗前状态。由于本组病例剂量及其范围偏小，有效率不高，未能观察其剂量与效应的相关性。

2.2 安全性

两组病人均无严重不良事件发生。实验室检查（肝、肾功能、血尿常规）也未见明显改变，生命体征方面如血压、心率、呼吸频率等均未见明显改变，3例睡眠轻度增加。

3 讨论

本药自1993年和1994年先后在美国和欧洲等20多个国家上市，主要用于难治性癫痫的添加治疗，也可单独应用于新诊断的病人。
　　
加巴喷丁是一种人工合成的结构与γ氨基丁酸（GABA）类似的氨基酸物质［3］。本药口服后很快吸收，在体内不代谢，不与血浆蛋白结合，与其他药物之间没有相互作用，在1～2 d后体内达到稳定的血药浓度，因而起效快。间接地影响脑内GABA的合成和释放，增强谷氨酸脱羧酶活性，相应提高抑制性递质GABA的组织浓度，起到抗癫痫作用。目前大多数学者认为其具有多重而复杂的细胞和突触效应，可能是作用于神经细胞膜上的载体蛋白，影响触发惊厥发生的神经递质的生成。与集中在海马和皮质的神经元树突内的受体调节位点结合有关，通过与神经元膜上特异性的高亲合力位点结合后，减少神经兴奋性递质谷氨酸及天门冬氨酸的形成，从而发挥抗惊厥作用。由于其可能通过多重机制发挥抗癫痫作用，因此，可以和多种抗癫痫药物联合应用。

Appleton R所做的一项开放、多中心、大样本研究显示使用该药治疗难治性癫痫有效率为11%，在发作类型上主要对单纯部分性发作、部分性发作继发全身发作效果佳［4］。McDonald DG等［5］等研究比较拉莫三嗪、氨己烯酸和加巴喷丁，10年随访，难治性癫痫的有效率分别为33%、19%和15%。对部分性发作而言，三者疗效没有明显区别。本研究发现对平均使用6.5种以上抗癫痫药物不能控制发作的患儿加用加巴喷丁治疗后可使其症状得到控制，7年有效率为12%。另外在发作类型上有效的9例中有5例为单纯部分性发作，提示加巴喷丁对单纯部分性发作疗效优于其他类型，与文献报道相符［4］。

部分病例在治疗后仍有较频繁的发作，这与本组入选的病例都属于难治性癫痫有关。加巴喷丁使用后发作增加或出现耐药，目前尚不明确是何种原因，国外文献也有发作加重或耐药的报道。调整加巴喷丁的给药次数可能增加依从性，加巴喷丁有效血浓度可能在不同个体变异较大，提高剂量特别是小儿剂量，可能提高其疗效。加巴喷丁由于半衰期短，通常推荐每日3次给药，但有研究证实，每日2次给药，对治疗有效者，并不增加发作频率，药物谷浓度也无明显降低［6］。因此作者推荐每日2次给药。还有学者指出，每日3 600 mg剂量，可以提高控制癫痫发作疗效，副作用发生率不增加。因此推荐成人每日900 mg开始，短期内可以增加到每日3 600 mg。10岁以下儿童药物清除率比年长儿和成人更高。儿童剂量可以根据情况个体化调节，范围23～78 mg/（kg·d）。不一定达到稳态血药浓度无效就能准确判定该药无效，有学者认为治疗起效时间可能需要数月［7，8］。

报告加巴喷丁的不良反应主要有嗜睡、头晕或头痛、共济失调、疲劳、眼球震颤、复视、恶心呕吐和鼻炎等［1，9，10］。KornMerker E等［11］报告52例使用本药的儿童中有1例使用3月后出现皮疹，停药后皮疹未消退，可能与药物无关，且药物副作用与剂量无相关性，其余病人无副作用表现。本试验发现有3例儿童有嗜睡症状，不影响正常生活，所有患儿使用本药后无肝功能、肾功能等检查改变，说明儿童使用本药安全性佳。

总之，对于平均使用6.5种以上药物都不能得到缓解的难治性癫痫患儿，加巴喷丁可使其中12%的患儿达到无发作，可作为难治性癫痫的添加治疗，且儿童使用无明显不良反应，值得推广应用。本试验样本数尚较少，需要进行更大剂量范围、更大样本的前瞻、开放、多中心临床试验来观察本药物在中国人的疗效及安全性。

【参考文献】
［1］吴逊, 沈鼎烈. 难治性癫痫［J］. 中华神经科杂志, 1998, 31: 4.

［2］王学峰, 肖波, 孙红斌. 难治性癫痫［M］. 上海: 上海科学技术出版社, 2002: 229.

［3］朱国行,丁美萍, 肖波, 等. 加巴喷丁对难治性癫痫的治疗作用［J］. 中华医学杂志, 2005, 85(2): 92.

［4］Appleton R, Fichtner K.Gabapentin as addon therapy in children with refractory partial seizures: a 24week, multicentre, openlabel study ［J］. Developmental Medicine & Child Neurology, 2001, 43: 269.

［5］McDonald DG, Najam Y, Keegan MB, et al. The use of lamotrigine, vigabatrin and gabapentin as addon therapy in intractable epilepsy of childhood ［J］. Seizure, 2005, 14: 112.

［6］Muscas GC, Chiroli S, Luceri F, et al. Conversion from thrice daily to twice daily administration of gabapentin (GBP) in partial epilepsy: analysis of clinical efficacy and plasma levels［J］. Seizure, 2000, 9: 47.

［7］Gatti G, Ferrari AR, Guerrini R, et al. Plasma gabapentin concentrations in children with epilepsy influence of age, relationship with dosage, and preliminary observations on correlation with clinical response ［J］. Ther Drug Monit, 2003, 25: 54.

［8］McLean MJ, Gidal BE. Gabapentin dosing in the treatment of epilepsy ［J］. Clin Ther, 2003, 25: 1382.

［9］Chung AM, Eiland LS. Use of secondgeneration antiepileptic drugs in the pediatric population ［J］. Paediatr Drugs, 2008, 102: 17254.

［10］Martin R, Meador K, Turrentine L. Comparative cognitive effects of carbamazepine and gabapentin in healthy senior adults ［J］. Epilepsia, 2001, 42: 764.

［11］KornMerker E, Borusiak P, Boenigk HE, et al. Gabapentin in childhood epilepsy: a prospective evaluation of efficacy and safety ［J］. Epilepsy Research, 2000, 38(1): 2732.

责任编辑：admin

本文引用地址： http://www.referencepreparation.com/article/2010/0113/17375.html

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