——Nilotinib-格列卫耐药后的新药尼罗替尼　　

Imatinib对已有转移胃肠道间质瘤（GIST）患者有持久的临床受益，但是有可能会对这种药物产生耐药，因此，Novartis公司研制了号称“Gleevec之子”的新一代产品——Tasignanilotinib（AMN107）。Nilotinib是新一代酪氨酸激酶抑制剂，目前用于治疗对伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病(CML)，同时该药还可能有其他多种治疗潜能。nilotinib是由伊马替尼的分子结构改进而来的，对BCR-ABL激酶活性有更强的选择性，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍，因此，nilotinib可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。此外，nilotinib还能抑制KIT和PDGFR激酶活性。目前，nilotinib正用于对伊马替尼耐药或不耐受的CML、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)、胃肠道基质细胞瘤(GIST)以及初治的系统性肥大细胞增多症(SM)等。

在2006年ASCO年会上，P. Reichardt等人报道了关于单独使用Nilotinib和与Imatinib联合用于治疗对Imatinib耐药的GIST的Ⅰ期临床试验结果。研究入选影像学证明疾病进展、对Imatinib耐药的GIST患者为受试者，共有30例受试者（13例女性和17例男性）进入试验。18例受试者进入Nilotinib（400mg，口服，2次/日）单药组，12例受试者进入Nilotinib（400mg，1次/日）和Imatinib（400mg，口服，2次/日）的联合组。
 
该研究同时对Nilotinib和Imatinib都进行了药代动力学分析。联合应用CT和18FDG-PET（18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像）造影对肿瘤进行评估。入组受试者的年龄从24到83岁（中位值为51岁），治疗的天数从7到98天（中位值为49天）。4例受试者中出现的严重不良事件被认为是与疾病相关，主要是腹痛、腹膜炎和贫血。1/2级与药物相关的不良事件有高胆红素血症、肌痛、外周性水肿和皮疹。剂量相关性毒性（3级的胆红素升高）仅出现在Nilotinib的单药组。
 
尽管该研究对受试者的随访时间较短，在18例受试者中有效的疗效数据显示3例疾病进展，15例病情稳定。对Imatinib耐药的GIST患者，单独使用Nilotinib进行治疗，或者联合使用Imatinib进行治疗都是可以耐受的。本试验在一小部分受试者身上进行的药代动力学分析表明：Imatinib对联合使用的Nilotinib的药代动力学影响很小，而Nilotinib却能提高Imatinib平均50%的血药浓度。Nilotinib和Imatinib之间可能存在相关效能关系。
 
在本次年会上，A. D. Van Den Abbeele等人报道了另一项关于Nilotinib单药和Nilotinib联合Imatinib用于治疗对Imatinib耐药的GIST，应用FDG-PET和CT评估肿瘤反应的Ⅰ期临床试验。该试验的受试人群以及两个试验组的药物和剂量设置都与上述试验相同。在基线检查和治疗后的第1周和第4周分别进行FDG-PET和CT检查。
 
治疗1周后，11例可评估受试者的PET影像显示：肿瘤代谢呈部分反应的为3例，稳定的为7例，进展的为1例。治疗4周后，2例在1周治疗后PET显示稳定的受试者转为代谢部分反应，而其余受试者的影像学结果没有变化。所有11例受试者在治疗1周和4周后的CT影像学反应均显示为稳定。