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多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨方案治疗晚期胃癌疗效比较

2010-03-23 19:37:43 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：168 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的观察多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨方案与folfox4方案治疗晚期胃癌的客观疗效，疾病进展时间和毒性反应。方法治疗组41例晚期胃癌患者接受多西紫杉醇25mg/m2(d1，d8，d15)，奥沙利 ...

【摘要】
目的观察多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨方案与folfox4方案治疗晚期胃癌的客观疗效，疾病进展时间和毒性反应。方法治疗组41例晚期胃癌患者接受多西紫杉醇25mg/m2(d1，d8，d15)，奥沙利铂60mg/m2(d1，d8，d15)，卡培他滨每日1250mg/m2，分2次口服，d1～14，28d为1周期，疗程2～6周期。对照组40例晚期胃癌患者接受奥沙利铂85mg/m2dl，亚叶酸钙200mg/m2 (2h静脉输注)dl～d2，而后5fu 400mg/m2( 10min静脉推注)及5fu 600mg/m2(持续静脉泵入22h)，dl～d2，每14d重复，2次为1周期。结果多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨方案治疗组总有效率为58.5%，中位疾病进展时间 (ttp)为6.8个月。常见的毒性反应为白细胞和中性粒细胞减低，手足综合征和周围神经毒性反应等。folfox4方案总有效率为47.4%，中位ttp为5.9个月。常见的毒性反应为白细胞和中性粒细胞减低和周围神经毒性反应等。结论多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨化疗方案治疗晚期胃癌近期疗效显著，耐受性较好。

【关键词】多西紫杉醇沙利铂卡培他滨晚期胃癌

局部进展与转移期胃癌(晚期胃癌)已失去手术切除机会,以化疗为主,但至今还没有公认的规范标准化疗方案。近年来,新药的研究与新联合化疗方案已成为热点。美国mdanderson癌症中心ajani[1]认为，以多西紫杉醇为基础的化疗方案治疗进展期胃癌可能是近二十年胃癌治疗的最重要进展。我们将2001年5月至2004年10月住院治疗进展期胃癌患者81例，随机分成2组，分别应用多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨方案和folfox4方案进行化疗，对比观察近期疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组标准:（1）根据1997年国际抗癌联盟(uicc)分期,所有病例均为经组织学或细胞学证实的晚期初次化疗的胃癌患者，包括姑息性术后但未进行过化疗的患者，能够耐受至少3个周期化疗，均有可测量病灶；（2）karnofsky评分>60分；（3）入组时未接受孕激素、肾上腺皮质激素及代谢激素治疗；（4）无严重心脏病及糖尿病史；（5）肝、肾功能及血常规正常；（6）预计生存期在3个月以上。患者随机分为治疗组和对照组。治疗组41例采用多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨化疗方案，对照组40例采用folfox4化疗方案。两组81例均可评价疗效。两组资料比较均无显著性差异(p>0.05)，见表1。表1 两组患者的一般资料比较(例数)

临床资料治疗组对照组病例4140性别男3029 女1111病理类型低分化腺癌1413 管状腺癌1110 粘液腺癌89 乳头状腺癌45 印戒细胞癌43治疗情况姑息性术后89 探查54 初治2827转移部位淋巴结3027 肝1110 肺68 腹膜75 骨44 卵巢33karnofsky 评分 602125 702015 80～10000

1.2 治疗方案

治疗组多西紫杉醇每次剂量25mg/m2，加入生理盐水250ml，静脉滴注2h，第1、8、15天给药，为预防使用多西紫杉醇可能导致的液体潴留综合征，在使用该药治疗前1天，均口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3d。卡培他滨每日1250mg/m2，分2次口服，d1～14；奥沙利铂(lohp)60mg/m2+5% 250ml输注2h，d1、8、15给药，以上方案每28d重复。每周复查血常规2次，每个疗程化疗后进行毒副反应评估，所有病例均完成2周期后评价疗效。适当使用5ht3拮抗剂，并根据病情使用gcsf或gmcsf。

对照组奥沙利铂85mg/m2d1，亚叶酸钙200mg/m2(2h静脉输注)d1～2，而后5fu 400mg/m2(10min静脉推注)及5fu 600mg/m2(持续静脉泵入22h)，d1～2，每14d重复，2次为1周期，至少2个周期以上。

1.3 疗效评定

按who抗肿瘤药物客观疗效标准评价疗效。完全缓解(cr)，部分缓解(pr)，稳定(sd)，进展(pd)，总有效率（cr+pr），临床受益率（cr+pr+sd）。疾病进展时间(time to progress，ttp)为自治疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间。

1.4 不良反应评价标准

按who制定的统一标准分为0～ⅳ度。

1.5 生活质量评估

按karnofsky评分标准分别在治疗前后予以评定，kps评分治疗后较治疗前增加20分且持续时间≥4周者为显著改善，增加10分者为改善，无增加者为稳定，减少<10分者为下降。

1.6 统计学处理

有效率比较用χ2检验，不良反应比较用秩和检验，中位ttp比较用logrank检验。p<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

治疗组41例患者中19例完成2个周期，11例完成3个周期，11例完成4个周期。41例中cr 2例，pr 21例，sd 11例，pd 7例，总有效率58.5%(24/41)。淋巴结转移有效率为53.3%(16/30)，肝转移有效率为60.0%(7/11)，肺转移有效率为50.0%(3/6)。10例sd患者肿瘤虽无明显缩小，但临床症状有所改善，生活质量提高。中位ttp为6.8个月。临床受益率中行为状态评分阳性率为48.8%，体重变化阳性率为31.7%。

对照组40例患者中18例完成2个周期，11例完成3个周期，11例完成4个周期。40例中cr 1例，pr 18例，sd 13例，pd 8例，总有效率47.4%(19/40)。淋巴结转移有效率为44.4%(10/27)，肝转移有效率为40.0%(4/10)，肺转移有效率为37.5%(3/8)。中位ttp为5.9个月。临床受益率中行为状态评分阳性率为17.5%，体重变化阳性率为12.5%。两组比较，差异有统计学意义(p<0. 05)，见表2、3。表2 多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨与folfox4方案治疗晚期胃癌疗效比较表3 多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨与folfox4方案治疗晚期胃癌临床受益反应评价

2.2 中位疾病进展时间

治疗组中位ttp 6.8个月；对照组为5.9个月，两组比较差异有显著性(p<0.05)。

2.3 毒副反应

两组81例患者均可评价毒副反应,无因毒副反应而终止治疗,无治疗相关死亡发生,见表4。表4 多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨与folfox4方案治疗晚期胃癌毒性反应(治疗组/对照组) spss统计精确概率, p>0.05

3 讨论

在中国，胃癌是常见的恶性肿瘤，虽然发病率近年来有所下降，但预后没有得到改善，全球5年生存率仅为7%～14%[2]。对于晚期胃癌患者，全身化疗多采用姑息性的治疗，只有极少数患者可获长期生存，而且目前没有公认的标准化疗方案。在已发表的随机临床研究中，接受最佳支持治疗患者的中位生存期(median survival time，mst)仅为3～5个月，而接受化疗的患者mst为9～11个月[3]。紫杉类药物的应用可能会改变这一局面，成为胃癌化疗方案新的进展[4]。

多西紫杉醇是一种具有独特抗癌机制的抗肿瘤新药，它的前体是从欧洲紫杉的针叶中提取，经半合成而获得。其能够促进微管蛋白聚合及抑制微管蛋白解聚，从而形成稳定的非功能性微管束，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，阻断细胞于m期，其活性为紫杉醇的11.3～12倍，具有独特的抗癌作用机制，可通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，从而使游离小管的数量显著减少。体外实验证明，多西紫杉醇在细胞内浓度高且潴留长，对过度表达p糖蛋白(由多药耐药基因编码)的许多肿瘤细胞株具有活性，抗瘤谱广，对胃癌细胞活性也较高，ii期研究表明其治疗胃癌的单药有效率为17%～24%[3，5]。以多西紫杉醇为基础的联合化疗方案治疗对一线化疗方案失败的晚期胃癌仍有较高的疗效。奥沙利铂是第三代铂类药物，ⅱ～ⅲ期临床试验证明对消化道恶性肿瘤有效[6]。

金懋林等报道应用奥沙利铂及5fu/cf持续静注治疗晚期胃癌的有效率为42.5%[7]。卡培他滨是新型口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯，它以完整的形式通过胃肠道，经肝脏和肿瘤中三种酶催化的一系列反应转化为5fu。首先由肝脏中的羧酸醋酶转化为5′脱氧5氟胞嘧啶(5  dfcr)，然后在肿瘤组织中高表达的胞苷脱氨酶作用下转化为5′脱氧5氟尿嘧啶(5dfur)，最后在肿瘤组织中较高的胸腺嘧啶磷酸化酶（tp）作用下转化为5fu。有研究显示tp在乳腺、结直肠癌、胃癌等多种肿瘤组织中活性较高[8]。卡培他滨作为5fu的前体药物，单药治疗初治进展期胃癌疗效在24%～47.3%[9]。 kim等[10]用卡培他滨加ddp治疗晚期未治或不能切除的转移性胃腺癌42例，结果cr 1例，pr 22例，rr率54.7%，中位疾病进展时间6.3个月，中位生存时间10.1个月，中性粒细胞减少32.5%，血小板减少10%，粘膜炎2.5%，腹泻2.5%，ⅱ～ⅲ度手足综合征20%，无化疗相关死亡。所以卡培他滨的肿瘤选择性高,特异性强，有良好的抗肿瘤作用和较轻的副作用，卡培他滨口服效果与5fu持续静脉滴注相似，但使用方便，安全性好。

我科采用多西紫杉醇周剂量联合奥沙利铂、卡培他滨给药,增加了肿瘤细胞与多西紫杉醇的接触机会,且对生长动力学不同的多种靶细胞有效,其剂量强度增加,血液学毒性减少，且考虑此方案胃肠道反应较轻微，所以采用此方案治疗41例晚期胃癌，有效率为58.5 %，肿瘤明显缓解发生在接受2～3个周期化疗后， 5例肝转移患者4例获pr，3例无法手术患者经3个周期本联合方案化疗后，成功接受手术切除，术后病理证实为病理性pr，提示无法手术者术前化疗有可能降低分期，争取手术切除的机会。本研究治疗组对胃癌肝转移有效率为60.0%，这可能与多西紫杉醇主要在肝脏代谢有关；与folfox4方案比较，多西紫杉醇周剂量联合奥沙利铂、卡培他滨方案有效率，ttp有所提高，客观疗效得到提高，与文献中关于紫杉醇联合顺铂、5fu方案疗效[11]相似。

治疗组的研究结果显示，总有效率达58.5%，中位ttp 6.8个月。毒副反应主要是ⅱ～ⅲ度骨髓抑制、手足综合征及神经毒性，但基本可以耐受，无相关死亡报告。对照组总有效率47.4%，中位ttp 5.9个月，毒副反应轻，主要是ⅱ～ⅲ度骨髓抑制和一过性末梢神经炎。在晚期胃癌缺乏有效治疗措施的情况下，多西紫杉醇联合奥沙利铂、卡培他滨方案作为初治方案不失为一种较好的选择。但因病例数不多，对长期生存率的影响以及不同病理类型的疗效等方面还有待进一步随访研究。