抗击糖尿病 减少低血糖并发症危害——GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖显优势

控制血糖是糖尿病治疗的首要目标,但在降糖过程中,似乎难以避免的低血糖成了减少降糖益处,甚至增加死亡风险的重要并发症之一。2008年公布的一系列强化降糖研究结果也提醒着每一位临床医师:是否低估了强化降糖中低血糖的危害?在抗击糖尿病的过程中,如何减少或避免低血糖的发生成为了值得医师们深思的重要问题。

    
     根据2005年美国糖尿病学会(ADA)低血糖工作组的定义,糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol/L就视为低血糖。虽然人群调查资料显示,1型糖尿病患者中严重低血糖的发生率远高于2型糖尿病患者,但由于2型糖尿病的患病率约为1型糖尿病的20倍,因而大多数低血糖事件(包括严重低血糖事件)见于2型糖尿病患者。

     严重低血糖患者伴有低血糖中枢神经系统症状,需他人协助,补充葡萄糖或胰高血糖素后症状缓解。这类低血糖可能与神经低血糖症相关,可致患者惊厥或昏迷,危害严重。近年研究证明,下丘脑腹内侧核(VMH)是感应血糖的中枢,糖尿病患者VMH葡萄糖感知及信号系统受损,因而易并发严重低血糖。

     在目前的临床治疗中,除严重低血糖外,症状性低血糖(有典型低血糖症状且血糖≤3.9 mmol/L)以及无症状低血糖(无明显低血糖症状但血糖≤3.9 mmol/L)也值得关注。因为一旦血糖过低,低血糖造成的损伤就已存在。同时,与日间发生的低血糖相比,夜间低血糖发生在睡眠期间,难以及时干预,潜在危害严重,也值得关注。

    

    1. 强化降糖遭遇低血糖

     在1型糖尿病患者中进行的糖尿病控制及并发症研究(DCCT研究)和纳入2型糖尿病患者的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS研究)均已显示,强化降糖与严重低血糖发生率增加密切相关。随着治疗强度的增加,低血糖发生风险也逐渐增加(图1)。

     近期随着大规模强化降糖研究(ACCORD、VADT、ADVANCE研究等)结果的揭晓,强化降糖与低血糖发生率增加的相伴相随现象进一步得到证实。3项研究强化治疗组低血糖事件发生率均高于常规治疗组。而且,低血糖似乎也与患者心血管转归并未显著改善有一定关系。VADT研究的研究者已明确指出,该研究中,低血糖是心血管事件发生的危险因素。也有学者推测ACCORD研究中强化治疗组死亡率增加的最可能原因就是医源性低血糖,因为已知在2型糖尿病治疗中,较低的糖化血红蛋白(HbA1c)水平与较高的低血糖发生率相关。

     由此可见,当人们期待通过强化降糖改善患者转归的同时,低血糖成为了难以跨越的障碍之一。

    

     2. 低血糖危害不亚于高血糖

    “一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。”

     ——克赖尔(Cryer)教授

     加重糖尿病病情

     低血糖时,体内的肾上腺素、糖皮质激素、胰高血糖素及生长激素等升糖激素增加,导致反应性高血糖,造成血糖波动,加重患者病情。

     神经系统损伤

     低血糖,尤其是严重低血糖会影响大脑的营养供应,导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害,以致脑细胞死亡。当患者长期反复发生严重低血糖发作时,可导致慢性认知功能损害,引起患者性格变异,精神改变等。

     心血管危害

    低血糖可导致患者心率加快,脉压增加,可能引起心肌缺血、心绞痛甚至心肌梗死。迄今为止,已有多项研究提示低血糖与心血管风险增加相关。如2000年发表于《循环》(Circulation)杂志的一项纳入4万多例患者的研究显示,与空腹血糖正常者(4.44~6.05 mmol/L)相比,低血糖(空腹血糖<3.89 mmol/L)者的心血管疾病死亡风险增加3.3倍,全因死亡风险也显著增加2.4倍。而且,即使是未达到低血糖标准的患者(血糖为3.89~4.43 mmol/L),心血管疾病死亡和全因死亡风险也分别比血糖正常者高2.4倍和1.8倍,提示在患者血糖水平至低血糖诊断标准前,血糖过低的心血管危害已显现。

    此外,低血糖还会对眼、肾功能造成影响,并影响患者的社会活动能力,降低生活质量。尤其是随着人口老龄化的出现,老年糖尿病患者日益增多,医师对这类低血糖易感人群应给予更多关注。

    
     3. GLP-1似可抵御低血糖

      面对常规治疗维持降糖效果不佳,而强化降糖难以避免低血糖事件的现状,人们一直期待能有一种既能有效降糖又能减少甚至避免低血糖发生的治疗方法或药物。近年来,胰高血糖素样肽1(GLP-1)相关研究结果似乎对此有所启发。

      葡萄糖浓度依赖性降糖

    　GLP-1是一种参与血糖调节的肠源性激素,在营养物(特别是碳水化合物)的刺激下发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用,即只有在血糖水平升高时才发挥降糖作用,而当血糖水平正常时,不会使血糖进一步降低。

    　GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖作用早在1993年就得到证实。德国诺克(Nauck)等的一项研究纳入10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者,在空腹状态给予其GLP-1或安慰剂。结果显示,输注GLP-1后,患者胰岛素和C肽水平比基线时显著增高,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在4小时内就变为正常。而当血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1,胰岛素水平不会增高,反而恢复至基线,此后血糖水平维持稳定,不再进一步下降。

      4. GLP-1类似物可减少低血糖

       天然GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖作用已得到证实,而在天然GLP-1基础上进行氨基酸改造后的GLP-1类似物利拉鲁肽(liraglutide)也在研究中显示出减少低血糖的效应。

    　利拉鲁肽的半衰期比天然GLP-1显著延长,只需每日注射一次就可有效降糖。2008年加伯(Garber)等的一项为期52周的研究显示,与格列美脲(8.0 mg/d)相比,利拉鲁肽(1.8 mg/d)在使HbA1c降幅显著较大(1.14个百分点对0.51个百分点)的前提下,低血糖发生率显著降低(0.25/患者-年对1.96/患者-年)。

    　2003年诺克等在2型糖尿病患者中进行的研究显示,当血糖水平降低时,利拉鲁肽就不再诱导胰岛素分泌(图2),提示其具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用。

    
       结语

       GLP-1作为重要的肠促胰素,其独特的葡萄糖浓度依赖性降糖效应为在临床降糖治疗中有效减少低血糖的发生奠定了基础,而GLP-1类似物(如利拉鲁肽)的研究结果显示,这类药物具有良好的降糖效应,且能减少低血糖的发生。

图1 UKPDS研究显示随治疗强度增加,低血糖发生率相应增加。

图2 研究显示患者血糖降低时,利拉鲁肽不会再促进胰岛素分泌。