系统性红斑狼疮(SL E) 是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SL E 的两个主要临床特征。随着类固醇激素和免疫抑制剂的使用,SL E 患者的预后已明显改善。近年来,随着分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、分子药理学等学科的发展,对该病的治疗有许多新进展,笔者对治疗药物及治疗方法的进展作一综述。

1 治疗药物

1. 1 糖皮质激素　糖皮质激素是目前治疗SLE最重要的药物,对免疫反应的许多环节都有抑制作用。一项前瞻性、多中心研究[1 ] 评估了中等剂量的泼尼松在防止严重狼疮活动中的作用,41 例出现血清学异常(C3a 和抗ds2DNA 增高) ,而临床症状稳定的SL E 患者随机接受30mg/ 天的泼尼松或安慰剂治疗,4 周以后逐渐减量。随访12218 个月,安慰剂组有6 例患者出现严重的狼疮活动,而泼尼松组无1 例出现,故认为中等剂量的泼尼松可以防止严重的狼疮复发。临床上一般选用泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙。对不太严重的病例,可先试用大剂量泼尼松或泼尼松龙,每日1mg/ kg ,晨起顿服。若有好转,继续服至8 周,然后逐渐减量,每1-2周减量10 %。对于急性爆发性危重SL E(如急性肾衰竭、严重溶血性贫血等) ,可采用激素冲击疗法(即服用甲泼尼龙1000mg ,溶于葡萄糖液中,缓慢静脉滴注,1 次/ 天,连用3 天) ,然后按上述剂量使用大剂量泼尼松,即可较快控制SLE爆发。

1. 2 新型免疫抑制剂

1. 2. 1 骁悉(霉酚酸酯,Mycop henolatemofetil ,MMF) 　MMF 是新一代免疫抑制剂,主要通过抑制嘌呤代谢中的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶( IMP-DH) 而选择性抑制T 和B 淋巴细胞的增生,进而抑制体液免疫和细胞免疫反应,抑制细胞表面黏附分子合成,抑制单核细胞和淋巴细胞浸润,限制炎症反应。因此,MMF 对亢进的体液免疫及细胞免疫具有很强的调节作用。多个动物实验及临床研究已显示其对红斑狼疮有较好疗效。胡伟新等[ 2 ] 首先报道重症狼疮肾炎的患者经多次甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗无效,在感染控制后给予MMF (1.5g/ 天) 联合小剂量糖皮质激素治疗,取得较好疗效,且副作用相对较少。

1. 2. 2 来氟米特( leflunomide) 来氟米特是异口恶唑类具有抗增生活性的新型免疫抑制药物,其作用机制是体内活性成分能与二氢叶酸脱氢酶可逆性结合,从而抑制尿嘧啶核苷合成[3 ] 。来氟米特已用于类风湿性关节炎和狼疮性肾炎的治疗。张凤山等[4 ] 报道,狼疮性肾炎患者使用来氟米特后1-2 个月开始起效,3 个月后疗效明显,坚持用药到6 、9 、12个月时能保持实验室检测指标的改善和稳定,1 年后,临床SL EDAI 评分明显改善,肾脏病理转型好转率为36.4 %。Remer 等[5 ] 报道,在给予红斑狼疮患者常规治疗的同时使用来氟米特,大多数患者狼疮病情活动指数有明显下降。主要副作用有皮疹、恶心、呕吐、腹泻,少数有可逆性脱发、白细胞减少和肝损害等,但发生率较低。

1. 2. 3 　2-氯脱氧腺苷(Cladribine) :新型嘌呤核苷类似物2-氯脱氧腺苷是具有淋巴毒作用的抗代谢类药物,抑制T、B 淋巴细胞增生。Davis 等[ 6 ]使用2-氯脱氧腺苷对12 例狼疮肾炎患者治疗12 个月,结果发现2-氯脱氧腺苷可持续降低这些患者外周血中淋巴细胞的数量。

1. 3 　抗疟药　抗疟药物有抗光敏和稳定溶酶体膜的作用,对轻型SL E 的光敏、盘状红斑等皮肤病、关节炎有较好疗效,对SL E 伴发血栓、冠状动脉病变有一定疗效,用于治疗SL E 的主要有氯喹和羟氯喹。有报道,用泼尼松和羟氯喹联合治疗11 例SL E 引起的严重血小板减少症,结果64 %长期有效,且泼尼松可以停用或减量至0.2mg/ ( kg ·d) ;而单独使用泼尼松治疗50 例, 开始时有效率为80 % ,但持续有效率只有22 %[7 ] 。研究表明, SLE和盘状红斑狼疮(DL E) 患者孕期应用羟氯喹治疗,可避免病情活动,减少泼尼松用量,对孕妇和胎儿均无不良影响[8 ] 。主要副作用为角膜沉积、视网膜病变,可导致视觉异常和失明,应定期做眼科检查,发现病变及时停药可恢复正常,一般半年左右检查眼底一次。

2、 生物制剂

2. 1 LJ P394 LJ P394 是一种B 细胞耐受原,可在B 淋巴细胞表面与抗DNA 抗体特异性交联而使抗DNA 抗体的合成减少。在BXSB 小鼠中已证实,可降低anti-DNA 抗体水平、减轻蛋白尿、延长存活时间。Furie 等[9 ] 研究表明,与安慰剂相比,每周50mgLJ P394 可使SL E 患者抗DNA 抗体明显下降,而不良事件的发生率在两组间无差别。Alar-con-Segovia 等[10 ] 对23 例SL E 进行RCT 研究表明,LJ P394 能使对其基因型有高度亲和性抗体的患者肾损害复发的时间延长,降低肾损害的复发率,对肾损害的复发患者能减少大剂量糖皮质激素和P或CTX 的使用率,患者对LJ P394 有较好的耐受性。

2. 2 抗B 细胞刺激因子抗体(抗2Blys 抗体,Lymp ho stat-B) 　Lymp hostat-B 是人类重组IgG1单克隆抗体, 对B 细胞有高度亲和力。Lymp hos-tat-B 与B 细胞表面的刺激因子结合,可阻止B 细胞受刺激后发育成熟,导致B 细胞对天然免疫刺激原失活,使产生自身抗体的B 淋巴细胞正常凋亡[11 ] 。在动物模型和人体均证实Lymp ho stat2B 可刺激淋巴细胞增殖分化、促进免疫球蛋白合成, 在SL E 发病中起一定作用。在已进行的I 期临床研究显示,Lymp ho stat-B 可降低这些SL E 患者外周血中B 淋巴细胞的数量;治疗过程中未发现严重副作用,与安慰剂相比,Lymp hostat-B 并没有增加副作用的发生率。目前,Lymp hostatB 的I 期临床实验已开始进行[12 ] 。

3 　其他治疗方法

3. 1 造血干细胞移植术( HSCT) 　HSCT 治疗SL E 已有很多报道。近10 年来,临床治疗多采用自体干细胞移植,选择对象多为难治性SL E 患者(RSL E) 。多项研究表明,自体外周血干细胞移植(APBSCT) 治疗严重SLE获得较好疗效[13 ,14 ] 。Traynor 等[15 ] 采用选择性免疫清除和自体HSCT治疗15 例持续活动性SL E ,其中7 例病情危重。治疗后所有患者的病情明显改善。与此同时, HSCT治疗还有许多问题:复发、移植成功率低、感染及带来新的自身免疫疾病。由于报道的病例数有限,随访时间短,缓解期持续时间尚不明确;另外, HSCT相关死亡问题也已引起重视,仍需设计周密的临床试验以观察其远期疗效。

3. 2 血浆置换术　血浆置换术是把红斑狼疮患者血浆中的异常抗体,用正常人血浆来更换,可以在短时间内使免疫发炎反应快速缓解,但不能长期用此法来进行治疗。其原理为除去特异性自身抗体、可溶性免疫复合物,以及参与组织损伤的非特异炎症介质和免疫活性物质,并能改善单核- 巨噬细胞系统清除循环免疫复合物的能力。血浆置换术可
用来治疗狼疮性肾炎危象,以及不常见的SL E 并发症,如血栓性血小板减少性紫癜、冷球蛋白血症[16 ] 。

3. 3 免疫球蛋白静脉滴注( IVIG) 　有人于1981 年首次使用IVIG成功治疗特发性血小板减少性紫癜以来,发现IVIG可通过调节免疫反应,对自身免疫病具有独特治疗作用,Bichile 等[17 ] 报道了1例严重狼疮脑病引起呼吸麻痹的患者,经IVIG 与大剂量甲泼尼龙冲击取得较好疗效。Sherer 等[ 18 ]治疗1 例SL E 心肌炎引起的严重心功能障碍,结果患者心功能明显改善。另外,有报道用IVIG 成功救治急性进行性狼疮肾炎、狼疮危象、SLE合并APS 的妊娠患者、SL E 并发骨髓纤维化等病例,以上病例均为经常规治疗无效患者[19 ] 。与CTX、AZA 、CsA 等比较, IVIG优势在于不增加机会感染的风险,也无性腺抑制、诱发肿瘤等副作用,但其治疗费用昂贵,目前只用于常规治疗无效的急危重症SLE患者。

综上所述, 由于SLE是一种多因素引起的自身免疫性疾病,其发病机制尚未完全明了, 虽然近年出现了许多前景较好的治疗药物及方法,但仍处于临床探索阶段,需要更长时间的观察。

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