在刚刚结束的第57届美国肝病年会上,慢性乙型肝炎(慢乙肝)抗病毒治疗有诸多报告,包括已经上市药物的再评价及其新的数据,以及即将上市药物的临床试验等,如目前已经在我国上市的核苷类似物抗病毒药物为拉米夫定(LAM),阿德福韦酯(ADV)和恩替卡韦(ETV),在美国可以用于慢乙肝治疗的药物包括刚刚批准上市的替比夫定(telbivudine)和已经用于艾滋病治疗的替诺福韦(tenofovir)等。备受关注的恩替卡韦治疗3年的数据和替比夫定2年的数据等也在此次会议上报告,此外有关LAM耐药后联用ADV提高疗效、减少变异又有了进一步证据支持。

此次会议涉及LAM治疗的文章50余篇,包括预防乙肝肝移植患者的再发,以及在耐药性变异的处理等。

台湾Yuen 等报告,拉米夫定治疗4周时的乙肝病毒(HBV)DNA水平可以预测长期治疗效果。74例应用拉米夫定的患者均为基因型B(24%)或C(76%)。5年时,27%患者HBV DNA<2000贝/ml,27%患者HBeAg血清转换,64%患者ALT正常,62%出现m204位耐药性变异。4周时,HBV DNA水平小于4 log10拷贝/ml对5年治疗应答的阳性预测值为100%,阴性预测值为83.8%。HBV DNA预测AUC值为:0.89±0.038 (P<0.001)。16周时,HBV DNA小于3.6 log10拷贝/ml对5年治疗应答阳性预测值为100%,阴性预测值为87.7%。
 
Xuen等认为,4周时HBV DNA水平小于4 log10拷贝/ml和5年时的治疗应答相关,提出如果拉米夫定治疗4周其HBV DNA水平仍然高于4 log10拷贝/ml,则可以考虑换用其他药物。

Marzano 等报告, 拉米夫定耐药后呈现高病毒载量的患者加用ADV较换药更能够更有效抑制HBV DNA。52例LAM治疗后出现耐药性变异的患者纳入研究,23例加用ADV,29例停LAM换用ADV,治疗观察平均18个月(12~30个月)。基线HBV DNA<5 log10 拷贝/ml者100%出现完全病毒学应答(PCR法检测不到HBV DNA),而基线HBV DNA>5 log10 拷贝/ml者仅60%(P<0.0001) 有应答。联合ADV和LAM治疗有81%患者出现完全应答,而单用ADV者仅为38%,两组差异有统计学意义(P<0.05)。
 
有关ADV的文章有30余篇。Hadziyannis等报告,33例HBeAg阳性慢乙肝患者长期应用ADV治疗4年(11例)和5年(22例),停药随访平均22个月,发现22例(67%)保持生化学应答,在22例应答患者中3例(14%)出现HBsAg消失。33%患者在ADV停止治疗后出现ALT反弹,大部分发生在停药的前6个月内。所有病例再次应用ADV或联合ADV和LAM治疗病情稳定。所有停止ADV治疗患者均出现一过性HBV DNA阳性,但均低于50000 拷贝/ml。随着停药时间延长,HBV DNA水平稳定下降,在第2年约30%~40%低于1000拷贝/ml,66%~75%低于10000拷贝/ml。该结果提示长期治疗的必要性和有效性。

此次会议有诸多恩替卡韦的报告。Chang等报告了恩替卡韦治疗慢乙肝144周的治疗结果。在ETV-022试验研究中经过96周治疗出现病毒学应答的122例患者继续用药观察48周。结果显示,在144周时87%患者HBV DNA水平在检测下限(HBV DNA<300拷贝/ml),85%患者ALT正常(96周时为79%),31%出现HBeAg消失,16%HBeAg血清转换。没有发现严重不良反应。

美国Colonno 等报告了ETV初治患者耐药发生低,而LAM耐药患者中针对ETV的耐药率随时间延长而增加。研究结果显示,ETV对HBV耐药具有较高的基因屏障,需要至少3个变异位点,即2个LAM相关的耐药性变异(L180M,m204V/I)加上1个或更多下列变异:T184G、S202G/I和(或)m250V。作者收集了6个临床试验研究的样本,包括初治患者和LAM耐药变异患者,针对ETV耐药变异发生的频率,生化结局等进行了研究。
结果显示,在初治患者中,3年仅有3例出现针对ETV的耐药,其中S202G变异1例(总观察673例),有1例(152例中)出现ETV耐药相关的病毒学反弹,1、2和3年发生的基因型耐药均在1%以下。在LAM耐药患者中,发现有10例(6%)在入组时已经存在针对ETV的耐药性变异,针对ETV耐药性变异的年发生率分别为6%(11例),8%(12例)和18%(15例)。

替比夫定(LdT)刚刚在10月下旬在美国获得批准用于慢乙肝治疗,此次会议有8篇相关研究。香港黎清龙等报告了该药全球多中心Ⅲ期临床试验(GLOBE)2年的结果,该结果显示在抑制病毒复制方面、HBeAg血清转换、ALT复常等方面均明显优于对照组拉米夫定。

Bzowe研究比较了LdT和ADV治疗HBeAg阳性慢乙肝1年的结果,该项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床试验研究,试验设计为LdT组45例用药52周,ADV组90例首先用药24周后分为两组各45例,分别继续应用ADV和换用LdT至52周。
结果显示,24周时LdT组平均HBV DNA下降值明显优于ADV组(6.3 log10拷贝/ml对4.9 log10拷贝/ml,P<0.001),LdT组有38%检测不到HBV DNA(<300拷贝/ml),明显优于ADV组的12%(P <0.001),但HBeAg消失两组无显著性差异。52周时HBV DNA水平LdT组明显优于ADV组;初始治疗失败的比例分别为2%(LdT组)、11%(ADV改为LdT组)和32%(ADV组),差异显著(P<0.01和P=0.02)。与24周类似,52周时HBeAg消失在3组分别为31%、26%和20%,无显著性差异。初步结果表明LdT在抑制病毒复制方面明显优于ADV。
替诺福韦(TDF)和ADV类似,用于HIV感染的治疗,研究发现其对HBV也有较强的抑制作用。德国Bmmel 等报告,5年TDF治疗LAM耐药的HBV感染者没有发生针对TDF的耐药性突变。他回顾性分析了69例LAM耐药的HBV感染者,其中61例HBeAg阳性慢乙肝。应用TDF 300 mg/日治疗,随访至少6个月,最长59个月(33±16个月)。在治疗结束时,68/69例患者HBV DNA在检测线以下,仅1例减量治疗的患者仍然有病毒血症(因肾功能不全)。在治疗18个月时平均HBV DNA水平下降3.17 log10拷贝/ml。在观察期间没有出现因耐药性变异而出现的病情反弹。治疗(14±9)个月(3~36个月)有36%患者出现HBeAg血清转换,经(16±6)个月(9~25个月)的治疗,有8%出现HBsAg消失。没有发现明显副作用。研究者认为,TDF长期治疗慢乙肝安全、有效,而且尚无耐药的证据。该研究者还报告了3例ADV耐药的慢乙肝患者应用TDF治疗的结果,这3例患者应用ADV治疗22~24个月时出现耐药性变异。