目前乙肝抗病毒药核苷酸类似物有7种，即拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯，克拉夫定，LB80380。迄今为止，已有4种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定)获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于CHB的治疗。新型核苷酸类似物有替诺福韦酯，克拉夫定，LB80380，替诺福韦酯对乙型肝炎病毒(HBV)野毒株YMDD变异株均有较好的抑制，目前已被批准用于治疗合并HIV感染CHB，但尚未获准用于单纯CHB的治疗，有关本品用于治疗CHBI)三联期临床研究目前正在进行中。
替诺福韦酯药理学作用：
药效学：替诺福韦是5’．单磷酸腺苷类似物，具有抗HIV逆转录酶活性，但口服吸收差。本品是其酯类前药，与替诺福韦相比，其在肠道的吸收及摄取显著提高。本品口服吸收后很快水解为替诺福韦，后者可被细胞激酶磷酸化为具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者可与5’．三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA)~合成，其进入病毒DNA链后，由于其缺乏3．OH基团，因而可导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。Yang等利用稳定分泌四种主要拉米夫定耐药株(rtL18OM+rtM2O4V、rtV173L+rtL180M+rtM204V、rtM2041及rtL180M+rtM2041)的细胞系，在体外观察了替诺福韦对HBV野毒株或拉米夫定耐药株的作用，发现替诺福韦和阿德福韦的抗HBV作用相当。Vet等进行的试验显示，无论体内还是体外，替诺福韦对阿德福韦耐药株尽管敏感性有所下降，但仍有较好的作用。Menne等针对土拨鼠进行了一项安慰剂对照剂量评价试验，目的是观察口服本品对土拨鼠慢性肝炎病毒(WHV)感染模型的抗病毒作用。模型鼠分别以一日O．5、1．5、5．O及15．0mg／kg的剂量，给药4周，结果显示，0．5～5．0的3个剂量组血清WHV-DNA水平显著下降(分别下降O．2、1．2及1．5log拷贝／mL)，但并未见15，0mg／kg组抗病毒作用进一步增加。本品对血清WHV核心抗体和表面抗体，或肝脏WHV-RNA水平及WHV表面抗原等的改善均无明显效果。试验任一剂量组中均未观察到毒性反应。
药动学：人体口服本品300mg，其药动学参数不随性别、年龄(19～57岁)或体重(5o～112kg)改变。本品口服一日300mg的生物利用度约为25％，标准高脂肪餐饮食可使之增至39％。HIV感染患者餐时服用本品一日300mg，共28日，平均稳态血清峰浓度(C)、平均药时曲线下面积(AUC)和平均达峰时间(7-)分别为326ng／mL、3020(ng·h)／mL2．3h，平均血清消除半衰期(f1f2)为14．4sJ＼时，清除率为每小时to．51L／kg。本品主要通过肾脏代谢，静脉给予本品72s＼时，大约7O％～80％以原形随尿液排出。因此本品与影响肾脏功能或由肾脏竞争清除的药物合用，其血清浓度会增高。仅有轻度肾脏功能不全但不伴其他疾病的患者(肌酐清除率5O～80mL／min)，单次口服本品300mg，其吸收和清除与健康志愿者(肌酐清除率>80mL／min))]比无显著差异；对于不伴其他疾病的中至重度肾脏功能不全者(<50mL／min)，本品的肾脏清除明显下降。终末期肾病患者接受标准高流量血液透析，可有效清除本品。肾脏功能不全患者使用本品应调整用药间隔。临床应用)))HIv／HBV合并感染HIV感染者大约5％～1O％合并HBV感染，合并感染是影响病死率的重要因素。与单纯感染相比，合并HIV感染的慢性HBV感染者病情进展更快，其转氨酶升高幅度往往相对较低，HBV病毒载量相对较高，炎症活动度较低，更易发展为肝硬化。已有较多研究显示，本品对HIV／HBV合并感染患者的疗效显著，治疗前患者的HBV病毒载量大都大于6log拷贝/mL，拉米夫定的耐药率都大于50％。经本品至少24周的治疗后，HBVDNA值下降(约在4log拷贝/mL)，由于大多数患者的谷丙转氨酶(ALT)水平正常，因此表中大部分研究没有把ALT作为观察指标。受治疗和随访时间的限制，很少有病例出现乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清转换。Stephan等认为，以HBV病毒载量的下降评估抗病毒应答优于血清学指标的改变。研究发现，本品与拉米夫定联合治疗比单用拉米夫定或拉米夫定治疗后再加用本品的疗效好。原来接受过HIV治疗及治疗时的依从性都会影响本品的病毒学应答。此外，基因A型患者的应答率优于非A型患者。
拉米夫定耐药由于合并HlV感染的患者50％以上对拉米夫定耐药，因此，有关本品临床疗效的数据多数来自合并HlV感染的拉米夫定耐药的CHB患者。vanderEijk等报道，11例已使用拉米夫定平均治疗176周(72～382周)出现耐药的慢性HBV感染患者，平均基线HBV-DNA水平为8．62log拷贝／mL(6．48～9．76log拷贝／mL)，加用本品一日300mg，分别于治疗第1、2、4、7、10、14、21、28日及以后每隔4周检测1次血清HBV-DNA水平，结果显示，第1周时HBV-DNA下降了(1．37±0．51)log拷贝／mL，第4周时下降了(2．54±0．91)log拷贝／mL，24周时下降了(4．95±0．90)log拷贝／mL，表明对于拉米夫定耐药者，本品可显著抑制拉米夫定耐药HBV毒株的复制。Bruno等对5例合并HIv／HBV感染、并已发生拉米夫定耐药的患者，在继续给予拉米夫定(一日2次，每次150mg)治疗的基础上加用本品一日300mg，疗程4周，观察其疗效及安全性。所有患者都为HBeAg阴性CHB，伴有YMDD变异(耐药持续时间平均为29．6个月)，平均外周血CD4细胞计数和血清HIV-DNA水平分别为(207±102)细胞数／mL和(4．95±5．0)log拷贝／mL，ALT平均为(95±32)lU／L。治疗第4周时，血清HBVDNA从基线水平降至2．42log拷贝/mL，无ALT的反跳，未发生肾脏功能损害和其他不良事件。2007年美国肝病研究协会(AASLD)发布的指南中，本品(300mg)或由本品与恩曲他滨(FTC，200mg)组成的复方制剂Trurada已被推荐用于YMDD变异株及恩替卡韦耐药株的治疗。
阿德福韦酯耐药Schildgen等报道了3例原发性阿德福韦酯耐药者，认为其耐药性的产生与逆转录酶区的233位氨基酸变异有关(异亮氨酸被缬氨酸替代，即rt1233V）。体外试验提示，rt1233V变异株可使阿德福韦酯的抗病毒效应下降6～10倍。体Yl,rt1233V变异株仍对替诺福韦敏感。在体试验也证实，rt1233V变异株对替诺福韦仍敏感，本品可显著降低HBV-DNA水平。rtA181v／T变异也可导致HBV对阿德福韦酯耐药，Gerolami等报道了2例rtA181V／T变异的阿德福韦酯耐药患者，其接受本品治疗后，HBV-DNA水平显著下降，表明rtA181V／T耐药株对本品仍敏感。Taltavull等报道，1例CHB患者肝移植前接受阿德福韦酯联合拉米夫定治疗8个月，仅部分应答。将阿德福韦酯替换为本品，第4周时观察到血清HBV-DNA水平下降，而且未发现不良反应。肝移植后该患者继续接受本品治疗，在21个月的随访中，HBv-DNA一直处于检测限以下
本品和阿德福韦酯疗效比较：vanBo133133eI等在53例HBV—DNA水平较高(>6log拷贝／mL)且证实为拉米夫定耐药者中比较了本品和阿德福韦酯的抗病毒疗效。其中35例接受本品治疗72～130周，18例接受阿德福韦治疗60～80周，随访48周。结果显示，无论是否合并HIV感染，本品组治疗早期HBV-DNA水平即出现下降，治疗结束时全部病例均低于5log拷贝／mL。而阿德福韦酯组患者的HBV-DNA下降具有个体差异，治疗结束时仅44％底于5log拷贝／mL，说明本品对HBV复制的抑制作用明显优于阿德福韦酯。两组均未见明显的不良反应。长期治疗(最长达130周)中未见对本品耐药者。Peters等报道的一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究中，52例HIV／HBV合并感染患者分别接受阿德福韦酯一日10mg或本品一日300mg治疗，疗程48周，结果显示，本品组HBV-DNA下降4．44log拷贝／mL，阿德福韦酯组下降3．21log拷贝／mL。不良反应方面，本品组5例ALT升高，阿德福韦酯组6例ALT升高，两组相比无显著差异。
耐药及不良反应报道的临床研究大多均未观察到有对本品耐药者。Sheldon等报道接受拉米夫定和本品治疗43例患者，2例原有rtL180M及rtM204V／I变异者出现rtA194T变异。这2例均为服用本品超过12个月的患者。与野生株相比，对上述变异株，本品半数抑制浓度(fC0)升高10倍，提示rtA194T变异株对本品的敏感性下降。
本品临床耐受性良好。前瞻性临床对照研究中未见明显的肾脏毒性。常见不良反应主要是胃肠道反应，发生率为11％，其他不良反应包括腹泻、乏力、头痛、呕吐、腹胀、腹痛、食欲减退等。
本品为新型核苷(酸)类似物，临床研究显示其对合并HIV／HBV感染及拉米夫定耐药者具有良好的抗病毒作用。由于本品的抗HBV作用优于阿德福韦酯，耐药发生率低，且对大多数HBV耐药株有效，因此其在HBV感染的治疗中具有广阔的应用前景。有关本品治疗未合并HIV感染的单纯CHBI)~疗效及安全性的Ul期临床研究正在进行之中。本品对肝功能不全、肾功能不全、肝移植等患者的疗效及安全性尚需进一步大规模临床研究证实。对孕妇和儿童CHB的疗效和安全性也需要进一步研究