核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用,使许多慢性患者得到益处,但在长期治疗过程中乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)耐药变异的发生,使得临床效果明显受限。因此不断有新的抗病毒药研发。替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)是一种与阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil, ADV)相似的单磷酸腺苷类似物,于2001年10月被美国FDA批准用于HIV感染的治疗。 但近来替诺福韦酯在HIV合并HBV感染或HBV单独感染的慢性乙型肝炎患者中的研究显示其有很强的抑制HBV作用,本文就相关临床研究进展做一综述。 一、替诺福韦酯的药学特性及其抗病毒作用 替诺福韦酯(TDF)是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯延胡索酸盐,是替诺福韦的酯类前。替诺福韦是一种无环的5'-单磷酸腺苷类似物,口服吸收较差,酯化的替诺福韦——TDF口服吸收率明显提高,并能提高细胞对其的摄取。TDF口服后很快水解为替诺福韦,被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸,然后与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争参入到病毒DNA链中,由于其缺乏3’-OH 基导致DNA链延长受阻而抑制病毒的复制。药代动力学研究显示,一日口服TDF 300mg 的生物利用度为25%,标准脂肪餐可使其增加到39%。在HIV感染者中的研究显示TDF血清清除半衰期为14.4小时,主要经过肾脏排泄。轻度肾功能不全(肌酐清除率大于50ml/min)对其口服吸收率和清除率均无明显影响;而中-重度肾功能不全(肌酐清除率<50ml/min)者的肾脏清除率明显下降【1】,但替诺福韦可被血液透析有效地清除掉。在HepG2及原代肝细胞的研究【2】显示,TDF的细胞内半衰期为95小时。体外实验显示TDF对逆转录病毒及嗜肝DNA病毒均有较强的抗病毒活性。TDF可剂量依赖性的抑制HBV DNA聚合酶的活性,在2.2.15细胞中,替诺福韦与阿德福韦有相似的抗病毒活性,但当分子酯化后其抗病毒活性分别增加50倍及10倍。存在rtN236T ADV耐药株对TDF敏感性仅降低3-4.2倍。在长期应用TDF的HIV/HBV感染者中,HBV常出现rtA194T的变异,TDF抑制rtA194T的变异株的EC50仅增加了1.5倍,对拉米夫定(Lamivudine, LAM)变异株的EC50也仅增加了2.1倍。提示TDF对野生型HBV、ADV耐药株、 LAM耐药株均有很好的抗病毒作用。 二、替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究 1.替诺福韦酯治疗HIV/HBV合并感染的慢性乙型肝炎的临床研究 德国van B?mmel 等【4】 对5例LAM治疗2-3年后失败的HBV/HIV混合感染的患者加用TDF治疗, 其中4例基线时测定有L528M和M552V变异, 1例有M552I/V/L/M551I变异。经24-30周治疗, 患者血清HBV载量平均降低了(4.5±0.9)log10 copies/ml;1例ALT在基线时升高者经治疗后复常。 整个治疗期间无TDF相关的严重副作用, 提示TDF可抑制LAM耐药性HBV的复制。 Peters等【5】报道了一项前瞻性多中心随机双盲对照实验——ACTG A5127比较分析了ADV与TDF对HIV/HBV共感染者抗HBV的效果,52例患者分别入ADV 治疗组(25例)及TDF治疗组(27例),所有患者基线HBV DNA均>105 copeis/ml, HIV-1 RNA<104 copies/ml,入组前所以患者均至少进行了12周的常规抗逆转录病毒治疗并在整个研究中继续进行,其中94%(47例)存在YMDD变异(平均接受LAM治疗1554天)、86%为HBeAg阳性、ALT平均为52IU/L。在完成48周治疗的35例患者中,ADV组及TDF组HBV DNA分别下降了4.03log10 copies/ml及5.74log10 copies/ml;ALT复常率分别为25%及36%;分别有5例、6例治疗中ALT升高。副作用主要有血磷酸盐减少,未见到肌酐较基线升高≥0.5 mg/dl的病例。提示该两药在HIV/HBV共感染者均为安全有效的抗HBV药。 另一项在泰国进行的随机临床对照研究【6】,36例未曾用过抗逆转录病毒治疗的HIV/HBV共感染者分别接受包括LAM单药、TDF单药或LAM/TDF联合的HAART治疗,48周后HBV DNA从基线平均降低分别为4.07 log10 copies/ml、4.57 log10 copies/ml及4.73 log10 copies/ml;HBV DNA <3 log10 copies/ml的比率分别为46%、92% 及91%;各组间HBeAg消失及血清转换、HBsAg消失的比率均无明显差异。LAM治疗组中有2例分别出现rtL180M+rtM204V及rtM204I变异。 最近Quiros-Roldan【7】报道对10例LAM治疗失败的HIV/HBV共感染者用TDF长期治疗(111-189周)可获得持续的治疗应答,对1例因含有rtL180M + rtM204V的三位点变异而对恩替卡韦耐药者用TDF抗病毒治疗获得成功。提示在HIV/HBV共感染者TDF能有效地抑制核苷(酸)初治患者或经治患者HBV DNA的复制,是有前途的新型抗HBV治疗药物。 2.TDF治疗未合并HIV感染的慢性乙型肝炎的临床研究 基于TDF在HIV/HBV共感染者中显示较好的抗HBV复制作用,大量研究转向用TDF治疗HBV单一感染的慢性乙型肝炎。规模较大的是应用TDF或ADV治疗HBeAg阳性初治和HBeAg阴性代偿性慢性乙型肝炎的2个随机、双盲、多中心的Ⅲ期注册临床试验,该研究48周的研究结果已在2007年11月美国召开的58届美国肝病年会(AASLD)公布;之后又报道了72周研究结果。 TDF与ADV对照的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验【9】入组标准为HBV DNA>105copies/ml,ALT>ULN的代偿性慢性乙型肝炎;余入组标准、治疗方案、检测指标和主要疗效指标均与GS-174-103试验相同。共375例病人入组,平均年龄44岁,77%为男性,65%为白种人,25%来自亚洲;其中18%曾用过LAM,基线HBV DNA为7.8 log10 copies/ml,64%的ALT>2×ULN。治疗至48周时,TDF和ADV组取得的完全应答率分别为71%和49%(P<0.001),组织学改善率分别为72%和69%(P>0.05)HBVDNA<400copies/ml分别为92%和59%(P<0.001),ALT的复常率分别为77%和78%(P>0.05)。治疗至72周时,TDF组HBV DNA<400copies/ml的比率为91%(ITT评价法),ALT的复常率提高到79%。由ADV转为TDF治疗24周时,HBV DNA<400copies/ml的比率由59%提高到88%(ITT评价法);ALT的复常率为77%。提示对于核苷初治的HBeAg阳性或曾用过核苷类似物治疗的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎,TDF的抗病毒疗效均明显优于ADV,随着疗程的延长抗病毒疗效有所提高。上述两研究中未见到患者发生血清肌酐升高达0.5mg/dl或肌酐清除率小于50ml/min的情况,ALT升高的比率很低(TDF组为1.2%,ADV组为0.8%),未见耐药变异的发生。患者对72周替诺福韦酯的治疗亦有良好的耐受性。 3.替诺福韦酯治疗曾用过核苷(酸)治疗的慢性乙型肝炎的临床研究 德国学者Van B?mmel等【12】在2007美国肝病年会上报道了一项在德国、荷兰的13个中心进行的TDF单药治疗核苷(酸)经治的慢性乙型肝炎的多中心回顾性研究,121例慢性乙型肝炎患者,基线HBV DNA>105 copies/ml,其中105例曾接受过LAM治疗,75例由于LAM耐药而换用ADV治疗,除去14例由于ADV基因型耐药而另行分析及6例依从性差的病例,101例患者均接受TDF每日300mg治疗,平均治疗时间14.8±12个月。治疗24周和48周时,HBV DNA从基线的6.7±1.3 log 10 copies/ml分别降低了3.8log10 copies/ml和4.1 log10 copies/ml,分别有72%和91%的患者HBV DNA<400 copies/ml;治疗基线时ALT升高的85例患者中,治疗48周时复常率为78%。治疗基线时的年龄、性别、是否合并肝硬化、HBeAg状态和LAM耐药均未影响TDF的治疗应答。整个治疗过程中未见HBV DNA>1 log10 copies/ml的病毒学反弹和TDF耐药的出现。 在2008欧洲肝病年会上又报道一项15中心参加的多中心回顾性研究【13】,127例慢性乙型肝炎患者除6例为初治者外其余均接受过不同疗程及不同类型的核苷(酸)类似物抗病毒治疗而应答不佳,其中单独用LAM或ADV的分别为16例、9例;用LAM后换用ADV或LAM+ADV的分别为72例及21例,用LAM后换用恩替卡韦(Entecavir,ETV)或单用ETV的分别为1例及2例。在接受TDF 300mg/日治疗12月后,剩余的103例患者中HBV DNA平均降低了4.1 log10 copies/ml、85%的患者HBV DNA检测不到、16%获得HbeAg转换、70%ALT复常。未发现病毒学反弹及相关耐药变异。 Leemans 等【14】对LAM耐药者加用TDF 300mg/日可使病毒载量下降5.4 (6.8-2.3) log10 copies/ml,其中10例患者换用ADV后有6例患者 HBV DNA 上升 2.8-4.5 log10 copies/ml,3例患者再次换用TDF后病毒迅速下降,提示在曾用LAM治疗的单一HBV感染的慢性乙型肝炎患者,TDF治疗可有效地抑制病毒复制,改善肝脏的炎症,且无耐药的发生;其疗效与核苷(酸)类初治患者的相当;在LAM经治患者加用TDF较ADV能更有效地抑制病毒复制。 由于TDF 与ADV结构相似,TDF对于曾用过ADV并发生相关基因耐药变异的情况则有所不同。 Ratziu等【15】报道曾用LAM(出现rtL180M/rtM204V变异)后换用ADV应答不佳的肝硬化患者出现肝脏炎症恶化及肝功能失代偿,HBV DNA>7log10 copies/ml,并检测到rtA181T/rtN236T变异。换用TDF300mg/日(与ADV重叠1月)2月后HBV DNA低于检测线,肝脏炎症明显改善,腹水消失。Schildgen等【16】报道3例对ADV耐药的患者出现罕见的基因变异(rtI233V),换用TDF后有效地抑制了病毒的复制。 Tan等【17】对ADV治疗失败者,其中6例直接测序或克隆分析存在rtA181V、rtA181T、rtI233V 或 rtN236T变异的患者,10例接受TDF治疗,8例获得了病毒学应答;1例基线时存在ADV耐药和1例治疗过程出现ADV耐药者在加用恩曲他宾(Emtricitabine , FTC)3-12月后HBV DNA均低于检测线。 van B?mmel 等【18】对10例曾接受LAM治疗,出现耐药后换用ADV并进一步发生ADV基因耐药(rtA 181T/V合并rtN 236T位点耐药变异)的HBV单一感染的慢性乙型肝炎患者,用TDF每日300mg单药治疗24周及48周时,HBV DNA分别下降3.6±1 log10 copies/mL 和 4.3 ±1.2 log copies/mL,分别有8例及9例患者HBV DNA仍能检测到,8例ALT仍高于正常上线。整个治疗期间,ADV耐药变异仍能检测到,在12月后2例加用LAM后2月,HBV DNA低于检测线,且ALT 复常。 最近Choe等【19】对6例在LAM治疗中发生病毒学突破换用ADV治疗无应答的HBV相关肝硬化患者用TDF+LAM进行治疗,其中5例检测到rt181、rt236变异,治疗6月后4例HBV DNA低于检测线(400 copies/ml),12月时所有患者HBV DNA 均低于检测线,且4例ALT复常,2例Child-Pugh评分得到改善,治疗过程中血清肌酐水平无明显变化。提示TDF 对ADV应答不好者或病毒学突破者有较好的抗病毒活性,其作用明显强于ADV。 尽管TDF对ADV基因耐药患者有明显的抗病毒效果,但要获得HBV DNA的完全抑制,最好用TDF 或ADV联合LAM或ETV进行抗病毒治疗;包括TDF的联合治疗是肝硬化患者或ADV耐药患者有前景的挽救治疗方案。 4.小剂量TDF治疗乙型肝炎的临床研究 体外实验显示TDF与ADV抗病毒活性相当,由于TDF较少引起肾毒性,所以在体内用量可以到达ADV的30倍,这也是TDF在临床试验中能够有效地抑制ADV耐药株的机理之一【20】。 最近有学者对小剂量TDF的抗病毒活性进行研究【21】。在11例曾接受LAM抗病毒治疗(44-188周)的HBV相关慢性肝病患者(其中9例为肝硬化,5例出现YMDD变异,4例HBV DNA在1000-2000 copies/ml,1例HBV DNA >106 copies/ml,6例HBV DNA<103 copies/ml)。换用TDF每日75mg平均治疗80周(24-144),4例基线时存在YMDD变异者HBV DNA也低于检测线(<103 copies/ml);6例基线时HBV DNA<103 copies/ml者HBV DNA仍保持在检测病毒水平。但当这些患者再换回ADV10mg/日治疗后,7例中有3例出现了病毒学突破(HBV DNA在2700-130 000 copies/ml),再次加用LAM后HBV DNA被抑制。提示小剂量TDF在延长疗程的抗病毒治疗中,能有效保持病毒学的抑制状态,作用优于ADV。 这在经济欠发达地区可降低治疗成本,但尚需进行大规模的研究来验证。 |
替诺福韦酯治疗乙型肝炎的临床研究简介:
核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用,使许多慢性患者得到益处,但在长期治疗过程中乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)耐药变异的发生,使得临床效果明显受限。因此不断有新的抗病 ... 责任编辑:admin |
最新文章更多推荐文章更多热点文章更多 |