胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤，全世界每年胃癌发病率约为18.0/10月万人。近十余年来胃癌发病率在世界范围内虽有所下降，但在大多数欠发达国家和地区仍呈上升趋势。世界范围内每年因患胃癌而死亡的人数占全部恶性肿瘤病因死亡人数的23.03%。手术治疗胃癌至今己有一百多年的历史，并且是目前惟一有效且有可能治愈早期胃癌的方法.但是大多数患者确诊时已处于进展期，因此寻求手术以外的途径治疗胃癌的转移、复发同样具有重要意义。生物靶向药物治疗实体瘤已经成为当前的研究热点，并在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等治疗中显示出低毒和高效的特点，针对胃癌的生物靶向药物治疗研究也取得了不少进展，本文将对此进行简要综述。

1.抗血管形成药物
上世纪70年代，Folkman提出.肿瘤生长血管依赖性”学说。近年来，国内外学者对肿瘤血管新生方面作了较深入的研究，进一步证实肿瘤血管新生对其早期快速生长以及后期侵润、转移有非常重要的作用。目前研究表明，肿瘤血管新生机制较复杂，多种促进或抑制血管生成的细胞因子、基质降解蛋白酶及癌基因等参与其中，其中以血管内皮生长因子(VEGF),碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),内皮抑素、基质金属蛋白酶(MMP),MMP抑制剂和p53基因等最为重要。在此基础上，近年来发现和人工合成了多种抗肿瘤血管新生的药物。目前已有多种靶向表皮生长因子受体(EGFRy的药物用于实体瘤的治疗，其单独应用或与传统疗法合并应用的治疗结果令人鼓舞，有些药物已进入临床研究，分子靶向治疗药物为胃癌患者提供了新的治疗方向，与传统化学治疗药物不同的是，其对肿瘤细胞具有较高的选择性，对正常细胞影响较小，因而具有疗效高、毒性低的特点。其中研究最多的是以下两类:一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体(Mab)，通过阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，从而抑制肿瘤细胞的增生.另一类是作用于受体胞内区的小分子酪氮酸激酶抑制剂(TKI)。
Mab单抗类
.西妥昔单抗 (爱必妥)
西妥昔单抗(cetuximab，Erbitux)是人鼠嵌合型IgG,抗EGFR单抗。作为EGFR抑制剂，本品是该系列抗体中最先进入临床应用阶段的.既可以与依立替康联合使用，也可以单独使用。英国国家卫生与临床研究院目前已批准本品用于转移性结肠癌的治疗,Cunningham等闷在其研究中已经证实本品对依立替康治疗无效的同属胃肠道恶性肿瘤的结肠痛皇显效。美国食品药品监督管理局FDA批准本品与依立替康联合治疗表达EGFR的依立替康耐药性结肠癌，并批准其与放疗联用，治疗无法通过外科手术切除的头颈部鳞状细胞癌患者。此外，本品还可用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、肾癌等。Pinto等采用本品联合FOLFIRI方案【依立替康+亚叶酸+5.氟尿IM5一Fu)]治疗38例进展期胃癌及胃食管交界癌患者，本品剂量首剂400mg/m2,然后每周250mglm2,FOLF一RI方案为第1日依立替康180mg/m2,第1,2日亚叶酸100mg/m气继以5一Fu400mq/m2静脉推注及600mglm2静脉维持22小时，每2周为，疗程，用药周期最长24周，采用CT或圾正电子发射型计算机断层显像(PET)来评价治疗效果.结果显示，治疗总反应率为44.1%，疾病中位进展时间为8个月。表明本品联合FOLFIRI方案治疗进展期胃癌及胃食管交界癌有效，其主要的不良反应是神经系统损害。

.贝代单抗
贝伐单抗(bevacizumab，阿瓦斯丁，Avastin)为基因工程重组人源化抗VFGF单克隆抗体，主要通过抑制VEGF发挥作用二2004年水品在美国获准上市.第一种采用“饿死肿瘤”技术的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌中配合化疗作为一线药物8.。对人胃癌裸鼠原位移植的研究.匆发现，本品通过抑制新生血管形成阻断肿瘤血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，这样的治疗效果更加符合细胞的生理性死亡过程.有助于减少传统化疗药物的不良反应。本品与依立替康、奥沙利铂、5-Fu组成的化疗方案已用于晚期人肠癌的治疗，而其与顺铂、依立替康联合治疗晚期胃癌的II期临床研究”切也已完成。47例已发生转移或未经手术治疗的胃癌或胃食管交界癌患者被纳入该项研究，第，日给予本品15mglkg,第1、8日给予依立替康65mglmZ和顺铂30mglm“，每3周为，疗程，平均随访12.2个月，结果显示，34例可评估患者治疗的总反应率为65%,中位生存期为12.3个月，组织学依据显示总缓解率可达76%。研究中与本品可能相关的不良反应包括高血压(28%),胃穿孔(6％）,心肌梗死(2%》、血栓栓塞事件(25%)，表明本品与顺铂、依立替康联合用药的方案并未增加化疗相关的不良反应，其用于胃癌或胃食管交界癌息者的治疗是有效而安全的。
.matuzumab
matuzumab(EMD72000)是具有高度亲和力的人源化lgG1单克隆抗体，在几种人胃癌移植瘤动物模型中进行的临床前研究显示，本品能够有效抑制肿瘤的生长和转移，有关本品治疗胃癌的临床研究多数尚处于Ⅰ、Ⅱ期阶段，德国和英国有部分已经进入目期临床研究阶段，其主要用于与表阿a素(pharmorubicin)、顺铂(cisplatin)或卡培他滨(capacitabine)联合治疗EGFR阳性的胃癌及食道癌患者11月。2045年美国临床肿瘤学会(ASC4)年会报道了一项本品联合PFL方案(紫杉醇联合氟SOM和亚叶酸)用于一线治疗晚期胃、食管腺癌的!期临床研究[131。该研究共纳入10例患者，其中9例EGFR阳性，肿瘤皿期，例，IV期8例，本品用药剂12为400或800mg一周1次，PFL方案为顺铂50mgIm2第1、15,29日.5-Fu2000mg/m2及亚叶酸500mgIm2第I、8、15,22、29,36日，连续7周，最多给药3个疗程.结果显示，在8例可评价的患者中，本品400mg组部分缓解(PR)4例、稳定(SD)和进展(PD)各1例，800mg组PR2例.研究中最常见的不良反应为皮肤反应.未见药物相关的严重不良反应。因此研究的初步结果显示本品联合RFL方案治疗晚期胃癌有效并具有良好的耐受性。
.曲妥珠单抗(赫赛汀)
曲妥珠单抗[trastuzumab,Herccptin)是重组人抗HER一2/ncu杭体。早期研究己发现HER-2/ncu的过度表达可见于数种人肿瘤细胞中，且与预后差密切相关。Gang等的试验评估了曲妥单抗对7种A癌细胞株的生长抑制效应，结果发现胃癌细胞的HER一2/ncu表达水平很不一致，YCC-2和NCI一N87细胞株分别有高度和中度表达，本品连用5日联合阿霉素应用，日对上述两种细胞株有显著抑制作用，可使其S期分别下降5296和74%，表明以本品为基础的联合化疗可用干治疗进展期胃癌。
TKI
.吉非替尼(易瑞沙)
吉非替尼(gefitnib，ZD1839，Iressa)为口服选择性EGFR细胞内区丁KI,通过抑制磷酸化反应阻断向下游传导的增殖信号，从而抑制肿瘤细胞的增生。本品单独用于化疗后进展期或转移性非小细胞肺癌的治疗已获FDA批准。Park等的研究表明本品能抑制人胃癌细胞生长，其对结肠癌和胃癌等细胞的生长抑制作用具有剂量和时间依赖性，并在发挥作用的同时伴随VEGF,bFGF和TGF一a等其他生长因子的降低。一项针对本品用于晚期胃癌和胃食管连接部癌的研究r;n共纳入75例患者，口服本品250或500mg,结果显示有13例患者的病情得到控制，其中1例患者达到PR，最常见的不良反应是腹泻.在对32例患者进行病灶连续活检中发现，使用本品后胃癌患者EGFR的磷酸化状态显著下降。本品还能抑制所有SN-38触发的信号通路活化，此信号通路的活化也可能是部分胃癌患者对细胞毒性药物产生耐药的机制之一，因此，本品可能还有增强细胞毒性药物的抗肿瘤活性作用。
.厄罗替尼(特罗凯)
厄罗替尼(arlotinib,OSI一74》也属于TKI，2002年FDA批准本品用于标准方案治疗无效的晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗t哟。虽然部分研究结果表明该药与化疗方案联合应用未增加反应率和生存期，但本品与化疗或其他靶向治疗药物在头颈部肿瘤、转移性肾癌、胰腺癌、乳腺31方面仍显示出可观疗效。Dragovich等圈进行的II期临床研究将有组织学依据的患者分为胃癌和胃食管交界癌两组，均给予口服本品一日150mg,结果显示胃食管交界癌中，完全缓解(CR)1例，PR3例，总缓解率为9%，而胃癌组无1例缓解，两组患者中位生存期分别为6.7和3.5个月.该研究所见的主要不良反应是皮疹、乏力和肝脏功能损害。
.伊马替尼
伊马替尼(Imatinib，ST1571.格列卫.Gleevec,Glivec)为口服特异性酪氨酸激酶跨膜受体抑制剂，现已明确其对慢性髓性白血病(CML)高度有效，AI-Batran等四在一项旨在观察本品联合化疗治疗消化系统肿瘤的剂量相关性毒性和最大耐受剂Iff的1期临床研究中，发现一周1次给予本品600mg是有效且安全的。其剂量相关性毒性主要是恶心。

其他
SU6668是具有多靶点的新型血管生成抑制剂，为VEGF、bFGF、血小板源性生长因子(PDGF)受体的小分子抑制剂，能阻断血管生长因子的合成和释放并拮抗其作用，可有效抑制肿瘤血管形成，并诱导内皮细胞和肿瘤细胞的凋亡，达到抗肿瘤作用。蒋晓婷等四采用文献报道的本品最有效剂量200mglkg对裸鼠原位种植胃癌进行试验并与5-Fu进行疗效对照，同时还探讨了本品与5一Fu联用的疗效。结果显示，本品单用及与5一Fu联用均比单用5一Fu更能有效地抑制肿瘤生长，其中尤以本品和5一Fu联用时疗效最佳。5一Fu组肿瘤的血管形成不受影响，而本品单用及与5一Fu联用组的肿瘤微血管数均明显减少，说明其血管形成受到抑制，肿瘤细胞凋亡增加，肿瘤处于休眠状态。本品可有效抑制活体内胃癌的生长和转移，其机制可能与本品具有抗血管形成及诱导肿瘤细胞凋亡作用有关。
细胞周期调节剂
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其抑制剂在细胞周期调节中起重要作用。有研究发现，对肿瘤细胞给予外源性CDK抑制剂能使细胞生长停滞在G1、G2期，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖。
已进入临床评价阶段的CDK抑制剂类抗癌药物为数不多，flavopirido!是最早应用于临床研究的细胞周期抑制剂药物。其抑制肿瘤的机制包括直接抑制CDK1一9的活性、抑制周期素DS及EGFR转录，从而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制血管形成.5chwartz等四将本品应用于16例已发生转移的胃癌患者.给予其本品每24小时5dmglm2持续静脉用药，维持72小时，每2周重复一次，结果显示，仅1例患者的肝脏转移灶有轻微应答，其余均未显示作用，但反而导致高千预期的不良反应(主要有乏力93%、痢疾73%、静脉血栓形成33%)，因此认为本品…六这一剂量下单一用药无效，进一步研究需着重探讨其合适的用药剂量以及与其他化疗方法的联合应用。另一项1期临床研究中倒，38例患者分别接受本品每24小时8,16,26.6,40,50.58mglm2持续静脉用药，维持72小时，每2周重复，次，结果显示共有1例晚期胃癌达到CR，并且在治疗后无进展生存48个月以上。

细胞凋亡促进剂
jB核因子(NF-jB)是抗细胞凋亡的信号，在胃默膜相关淋巴瘤和胃癌中表达增加，其高表达与胃癌的预后差相关。NF-jB信号通路的激活能够刺激肿瘤细胞增殖，降低放疗和化疗的有效性。在静止期细胞中，NF-jB介导的转录会被特异性的抑制蛋白所阻断。硼替佐米(bartexvmib，Velcade，PS-341)是蛋白崩解体的小分子抑制剂，可选择性地有效抑制NF-jB信号通路，其在难治性骨髓瘤中的疗效已被认可[25].在一项11期临床研究四中，44例进展期胃癌患者依据是否曾经接受治疗分为2组，接受过治疗的患者在第1、4、8、们日静脉注射本品1.3mglm气21日为1疗程，平均治疗2个疗程，未接受治疗的患者在此基础上加用依立替康125mg/m之，结果显示，两组分别有9%和44%的患者对治疗有反应，中位无进展生存期分别是1.4和1甲9个月，总的中位生存期分别为5.4和4.1个月.
结论
靶向治疗药物作为新一代的抗肿瘤药物已成为近年的研究焦点，其在淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤等多种恶性疾病中被批准用于临床一线洽疗。胃癌发病机制比较复杂，虽然已经有些靶向治疗药物对胃癌患者显示出疗效，但仍有待于进一步更大规模临床研究的验证。